IMRT聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的臨床療效

田希鳳

鄭州人民醫(yī)院放療科 450000

門靜脈癌栓（PVTT）為影響原發(fā)性肝癌（HCC）預(yù)后重要因素之一，其發(fā)生率為62.2%～90.2%，為肝癌治療難點(diǎn)之一［1］。PVTT可促進(jìn)HCC癌細(xì)胞于肝內(nèi)散播，致使治療失敗、肝功能受損與惡化，若不及時(shí)予以有效治療中位生存期為2.7～4.0個(gè)月，病死率高于無癌栓者［2］。臨床針對(duì)無法手術(shù)切除肝內(nèi)病灶者，主要治療方案為肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE），可發(fā)揮良好效果，但對(duì)于PVTT效果有限［3］。因此仍需尋找更為有效治療方案。本研究選取鄭州人民醫(yī)院接收的HCC合并PVTT患者68例，旨在分析調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）聯(lián)合TACE治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2019年10月期間鄭州人民醫(yī)院收治的HCC合并PVTT患者68例，根據(jù)治療方案不同分成兩組，每組34例。聯(lián)合組男25例，女9例；年齡范圍為37～67歲，年齡（52.13±7.36）歲；腫瘤大小范圍為2.0～12.2 cm，腫瘤大?。?.15±2.52）cm；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)20例、B級(jí)14例；Okuda分期：Ⅰ期26例、Ⅱ期8例。TACE組男21例，女13例；年齡范圍為37～70歲，年齡（53.67±8.10）歲；腫瘤大小范圍為2.2～11.6 cm，腫瘤大?。?.94±2.30）cm；Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)19例、B級(jí)15例；Okuda分期：Ⅰ期29例、Ⅱ期5例。（1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢、MRI、CT等檢查診斷為HCC合并PVTT者。（2）納入標(biāo)準(zhǔn)：拒絕手術(shù)切除或無法耐受手術(shù)切除者；均為初診者；卡氏評(píng)分＞70分者；Child-Pugh分級(jí)為A～B級(jí)者；Okuda分期為Ⅰ～Ⅱ期者；預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月者。（3）排除標(biāo)準(zhǔn)：重要臟器功能嚴(yán)重異常者；無法耐受放射治療者；無法耐受介入治療者；伴有嚴(yán)重感染且無法控制者；已全身轉(zhuǎn)移廣泛者；預(yù)計(jì)生存期＜3個(gè)月者；無法完成隨訪者。兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性?；颊呒凹覍僦榍液炇鹜鈪f(xié)議書者；本研究經(jīng)鄭州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 入院完善相關(guān)檢查后，結(jié)合患者意愿開展治療，具體治療方案如下。TACE組行TACE治療，即Seldinger技術(shù)予以穿刺股動(dòng)脈，置5F導(dǎo)管鞘，于數(shù)字減影血管造影（DSA）引導(dǎo)下常規(guī)造影腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈，待了解腫瘤供血?jiǎng)用}來源后，結(jié)合腫瘤位置、大小和腫瘤周圍血管分布狀況，導(dǎo)管超選擇到腫瘤供血?jiǎng)用}，并注入碘化油與化療藥物，常規(guī)行微導(dǎo)管技術(shù)?；熕幬锶缦拢?0～60 mg順鉑、750～1 000 mg氟尿嘧啶、8～10 mg絲裂霉素、5～20 ml超液化碘油+20～40 mg吡柔比星乳化液栓塞，結(jié)合實(shí)際狀況可選擇性應(yīng)用明膠海綿顆粒以栓塞靶血管；治療2次，間隔時(shí)長(zhǎng)4周。聯(lián)合組行IMRT+TACE治療，即在TACE末次治療2周后開展IMRT治療，即定位治療床與體模對(duì)患者予以固定，于體表標(biāo)識(shí)后行薄層（約3 mm）增強(qiáng)多層螺旋CT（MSCT）掃描定位；利用調(diào)強(qiáng)治療計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)靶區(qū)與敏感器官輪廓予以勾畫；計(jì)劃靶區(qū)體積是腫瘤體積外擴(kuò)約1 cm正常組織；瓦立安直線加速器6 MevA放射治療，具體劑量為每次3 Gy，每周5次，共治療15次，總劑量45 Gy。兩組治療期間均予以還原型谷胱甘肽與甘草酸二銨等對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)（1）統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組療效。評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)如下：癌栓組織/肝癌病灶完全消失為完全緩解；癌栓組織/肝癌病灶兩徑乘積比治療前改善超出50%為部分緩解；癌栓組織/肝癌病灶兩徑乘積比治療改善25%～50%為穩(wěn)定；不符合上述標(biāo)準(zhǔn)為進(jìn)展?？傆行蕿橥耆徑饴逝c部分緩解率之和。（2）統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前、治療3個(gè)月血清腫瘤標(biāo)志物水平，即甲胎蛋白（AFP）、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（GPC3）、異常凝血酶原（DCP）。收集晨起空腹靜脈血4 ml，經(jīng)3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑12 cm，取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)AFP、GPC3、DCP血清含量，試劑盒由研域（上海）化學(xué)試劑有限公司提供。（3）統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組治療前、治療3個(gè)月癌基因表達(dá)量，即Gankyrin、HCCR、FBI-1、Pokemon。利用實(shí)時(shí)熒光定量法（PCR）測(cè)量癌基因mRNA表達(dá)量。（4）統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組不良反應(yīng)，即白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降率、低熱率、肝功能損傷率、胃腸道反應(yīng)率、肝區(qū)疼痛率。（5）隨訪1年，統(tǒng)計(jì)對(duì)比兩組6個(gè)月、12個(gè)月生存率及生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效 聯(lián)合組治療總有效率為70.59%（24/34），高于TACE組44.12%（15/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.870，P＜0.05），具體見表1。

表1 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者療效比較[例（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物 治療前，兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者血清DCP、GPC3、AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3個(gè)月，聯(lián)合組血清DCP、GPC3、AFP水平均低于TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體見表2。

表2 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

表2 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較（±s）

注：TACE組行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，聯(lián)合組行調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）+TACE治療；DCP為異常凝血酶原，GPC3為磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3，AFP為甲胎蛋白

組別聯(lián)合組TACE組t值P值例數(shù)34 34 DCP（mg/L）治療前41.15±5.06 40.82±4.94 0.272 0.786治療3個(gè)月27.20±7.28 35.67±6.85 4.941＜0.001 GPC3（μg/L）治療前250.96±27.59 248.66±30.92 0.324 0.747治療3個(gè)月163.92±20.14 191.83±19.36 5.826＜0.001 AFP（μg/L）治療前141.35±15.96 138.71±16.83 0.664 0.509治療3個(gè)月89.11±9.71 110.52±10.26 8.838＜0.001

2.3 癌基因表達(dá) 治療前，兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者Pokemon、FBI-1、HCCR、Gankyrin表達(dá)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；治療3個(gè)月，聯(lián)合組Pokemon、FBI-1、HCCR、Gankyrin表達(dá)均低于TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體見表3。

表3 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后癌基因表達(dá)比較（±s）

表3 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者治療前后癌基因表達(dá)比較（±s）

注：TACE組行肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療，聯(lián)合組行調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）+TACE治療

時(shí)間治療前治療3個(gè)月組別聯(lián)合組TACE組t值P值聯(lián)合組TACE組t值P值例數(shù)34 34 34 34 Pokemon（μg/L）97.48±8.08 96.14±7.75 0.698 0.488 65.44±7.12 71.23±6.69 3.456 0.001 FBI-1（ng/L）101.37±11.38 98.65±12.23 0.949 0.346 56.89±8.85 68.29±7.90 5.603＜0.001 HCCR（ng/L）108.21±15.34 105.49±14.88 0.742 0.461 69.43±7.98 78.60±8.32 4.638＜0.001 Gankyrin（ng/L）99.78±11.91 101.26±12.35 0.503 0.617 59.86±7.94 68.31±8.11 4.341＜0.001

2.4 不良反應(yīng) 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者肝區(qū)疼痛、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、低熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具體見表4。

表4 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者不良反應(yīng)比較[例（%）]

2.5 生存狀況 隨訪1年，隨訪率100.00%；兩組6個(gè)月生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；聯(lián)合組12個(gè)月生存率為82.35%（28/34），高于TACE組55.88%（19/34），生存時(shí)間長(zhǎng)于TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。具體見表5。

表5 兩組原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者生存狀況比較

3 討 論

HCC為常見惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)HCC發(fā)病人數(shù)與死亡人數(shù)在全球內(nèi)約50%以上［4］。PVTT為HCC常見并發(fā)癥之一，可加劇門靜脈高壓，使胃底食道靜脈出現(xiàn)曲張破裂出血，同時(shí)引發(fā)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，影響預(yù)后，已變?yōu)楦伟┲委煙狳c(diǎn)與難點(diǎn)問題［5］。

TACE為治療HCC合并PVTT首選方案之一，其利用注入化療藥物來發(fā)揮局部抗腫瘤效果，同時(shí)堵塞腫瘤供血?jiǎng)用}導(dǎo)致腫瘤缺血后壞死，但單一TACE治療無法完全停止腫瘤血供與滅殺全部癌細(xì)胞，尤其是處在腫瘤和正常肝組織間交界位置癌細(xì)胞，使殘留癌細(xì)胞仍舊保持活性［6］。因此TACE療效無法達(dá)到理想效果，有必要與其他治療方案聯(lián)合以增加治療效果。隨放療技術(shù)發(fā)展與完善，IMRT已逐漸變成有效局部肝癌治療方案。本研究中IMRT、TACE聯(lián)合治療時(shí)臨床療效得到顯著升高，且隨訪12個(gè)月生存率、生存時(shí)間得到明顯改善。IMRT為精確放療范疇，能達(dá)到高劑量分布形狀與腫瘤靶區(qū)形狀高度一致，可有效滅殺肝細(xì)胞，阻滯腫瘤生長(zhǎng)，緩解腫瘤復(fù)合，同時(shí)一定程度保護(hù)正常肝組織，此外，IMRT能直接照PVTT，縮小PVTT，減輕門靜脈高壓，抑制胃底食道靜脈出現(xiàn)曲張破裂，有效保護(hù)肝功能［7］。

腫瘤標(biāo)志物與癌癥發(fā)生、發(fā)展具有緊密聯(lián)系；AFP在多個(gè)肝臟疾病中異常高表達(dá)，隨肝臟病變進(jìn)展，其水平持續(xù)升高；GPC3在正常成人肝臟內(nèi)無表達(dá)，一旦出現(xiàn)HCC，GPC3含量明顯升高；DCP含量變化和肝細(xì)胞缺氧等凝血酶原合成異常有關(guān)，在癌變時(shí)呈高表達(dá)狀態(tài)［8］。原癌基因異常高表達(dá)為HCC發(fā)生與發(fā)展核心及基因?qū)W機(jī)制，其中Gankyrin能激活Ras介導(dǎo)細(xì)胞惡變過程，并于Bcl-2信號(hào)通路產(chǎn)生正向反饋效果；HCCR能抑制p21基因啟動(dòng)子活性，下調(diào)p53蛋白調(diào)控功能，阻滯癌細(xì)胞凋亡；FBI-1結(jié)合p14基因后能抑制其啟動(dòng)子活性，干擾p14-p53基因信號(hào)旁路，加快癌細(xì)胞增殖，同時(shí)阻滯其凋亡；Pokemon能調(diào)控核因子（NF）-κB、p65表達(dá)，阻滯細(xì)胞正常凋亡，同時(shí)加快細(xì)胞癌變［9］。本研究經(jīng)IMRT、TACE聯(lián)合治療后，抑制DCP、GPC3、AFP、Pokemon、FBI-1、HCCR、Gankyrin表達(dá)，從癌基因表達(dá)與腫瘤標(biāo)志物2方面反映IMRT、TACE聯(lián)合治療時(shí)可減輕病情惡性程度，利于病情轉(zhuǎn)歸。但本研究并未對(duì)腫瘤標(biāo)志物水平與癌基因表達(dá)之間關(guān)聯(lián)性進(jìn)行分析，可對(duì)其行深入探討。

綜上，HCC合并PVTT患者接受IMRT、TACE聯(lián)合治療后，可提高臨床療效，增加生存率與生存時(shí)間，抑制腫瘤標(biāo)志物水平與癌基因表達(dá)量，同時(shí)未增加明顯不良反應(yīng)。

利益沖突：作者已申明文章無相關(guān)利益沖突。