托法替布治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變的療效評(píng)估

王田玲 崔佳佳 沈芹 楊沅浩 胡懷霞 李慧

江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 222000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種臨床上常見(jiàn)的自身免疫性疾病，患者主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的疼痛、腫脹，病情反復(fù)發(fā)作、遷延進(jìn)展，從而導(dǎo)致軟骨、骨的破壞，出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形強(qiáng)直、功能障礙，是臨床上較為常見(jiàn)的致殘性疾病［1-2］。但臨床上RA除累及關(guān)節(jié)外，也會(huì)引起其他臟器損害，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，10%～50%的RA患者可以出現(xiàn)肺間質(zhì)病變（interstitial lung disease，ILD），類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)肺間質(zhì)病變（RA-ILD）是患者生活質(zhì)量下降、預(yù)后不佳的重要原因之一。RA引起ILD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、不明，大量動(dòng)物及臨床研究表明多種細(xì)胞因子［Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原（KL-6）、白細(xì)胞介素（IL）-8、IL-38等］水平的變化在ILD的發(fā)病過(guò)程中起一定的作用。目前，臨床上治療RA-ILD的主要藥物為糖皮質(zhì)激素，其能通過(guò)有效地抑制結(jié)締組織的增生，促進(jìn)蛋白的分解，緩解患者的臨床癥狀，但由于該藥物療效單一，常不能有效治療RA-ILD的肺部病變［3-4］。托法替布（tofacitinib）是一種全新的RA口服靶向治療的新藥，可以靶向性地選擇抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK），阻斷其通路，進(jìn)而從源頭上阻斷RA患者的炎性反應(yīng)、病情進(jìn)展。我們通過(guò)在醋酸潑尼松片的基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布治療RA-ILD，評(píng)估臨床效果及對(duì)血清中KL-6、IL-8、IL-38水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在連云港市第二人民醫(yī)院初診100例RA繼發(fā)的ILD 100例納入臨床研究（就診時(shí)間2018年12月至2020年5月），其中RA的診斷符1987年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）分類標(biāo)準(zhǔn)或美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）2010年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。繼發(fā)ILD的判定標(biāo)準(zhǔn)為：（1）靜息或活動(dòng)后氣促，干咳或者聽(tīng)診肺部Velcro啰音；（2）肺HRCT提示1種或者1種以上肺間質(zhì)影像學(xué)改變，肺功能提示限制性通氣功能障礙和（或）彌散功能降低。所有患者或者家屬入組前均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并慢性呼吸道疾病者；（2）塵肺、吸入有機(jī)粉塵引起的ILD；（3）明顯循環(huán)系統(tǒng)功能不全者；（4）近期服用過(guò)其他抗風(fēng)濕藥物或糖皮質(zhì)激素等藥物者；（5）不能配合檢查者。將入組患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成2組：治療組和對(duì)照組，兩組患者的一般資料（年齡、性別、病程）經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究通過(guò)連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變患者一般資料比較

1.2 治療方案 對(duì)照組和治療組在半年療程期間均給予吸氧、糖皮質(zhì)激素等基礎(chǔ)治療，糖皮質(zhì)激素按醋酸潑尼松片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021900）1.0 mg/（kg?d）起始，2周后規(guī)律減藥，至半年后7.5～10.0 mg/d維持治療；治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193281）5 mg/次，2次/d，本研究總計(jì)觀察療程為半年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 ILD癥狀評(píng)分 根據(jù)《現(xiàn)代呼吸病治療學(xué)》對(duì)于ILD的相關(guān)癥狀如干咳、氣短、進(jìn)行性呼吸困難進(jìn)行評(píng)分［5-6］。

1.3.2 外周血指標(biāo) 所有入組患者于治療前、治療半年后分別抽取外周靜脈血5 ml放入無(wú)菌試管中，采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀測(cè)定血常規(guī)，記錄血小板計(jì)數(shù)（PLT），采用全自動(dòng)免疫散射速率比濁法檢測(cè)C反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF），魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR），酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)血清中KL-6、IL-8、IL-38水平，上述操作均按說(shuō)明書嚴(yán)格進(jìn)行。

1.3.3 肺高分辨率CT（HRCT）評(píng)分 依據(jù)國(guó)際上通用積分方法，根據(jù)患者HRCT病變受累范圍進(jìn)行評(píng)分。0分：正常；1分：累及范圍在＜25%；2分：累及范圍在25%～50%之間；3分：累及范圍在51%～75%之間；4分：累及范圍＞75%。分別由經(jīng)驗(yàn)豐富的呼吸科專家及放射科專家單獨(dú)閱片，當(dāng)遇到爭(zhēng)議性案例時(shí)再聯(lián)合閱片，最終商議結(jié)果［7］。

1.3.4 肺功能指標(biāo) 包括用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積（FEV1）、FEV1/FVC，其中肺功能檢查采用德國(guó)Master Screen PFT高級(jí)彌散功能儀，治療前后在規(guī)定時(shí)間進(jìn)行。

1.3.5 不良反應(yīng) 記錄惡心、頭痛、嘔吐、出汗等所有不良反應(yīng)的發(fā)生例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。其中P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 ILD癥狀的比較 半年治療后治療組ILD癥狀評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組RA-ILD患者治療前后ILD癥狀評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組RA-ILD患者治療前后ILD癥狀評(píng)分比較（分，±s）

注：RA為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，ILD為肺間質(zhì)病變；對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)50 50時(shí)間治療前治療后治療前治療后氣短4.12±0.78 1.13±0.37ab 4.11±0.65 2.89±1.05a干咳4.17±0.79 1.12±0.76ab 4.32±0.61 2.64±0.58a進(jìn)行性呼吸困難4.23±1.12 1.18±0.22ab 4.21±1.09 2.67±0.71a

2.2 外周血指標(biāo)、肺HRCT積分比較 治療后治療組外周血中PLT、ESR、CRP、RF水平及肺HRCT積分明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3及圖1。

表3 兩組RA-ILD患者治療前后PLT、ESR、CRP、RF、HRCT積分比較（±s）

表3 兩組RA-ILD患者治療前后PLT、ESR、CRP、RF、HRCT積分比較（±s）

注：RA為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，ILD為肺間質(zhì)病變，PLT為血小板計(jì)數(shù)，ESR為紅細(xì)胞沉降率，CRP為C反應(yīng)蛋白，RF為類風(fēng)濕因子，HRCT為高分辨率CT；對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)50 50時(shí)間治療前治療后治療前治療后PLT（×1012/L）220.41±21.56 172.23±14.12ab 221.81±18.73 188.45±15.26a ESR（mm/h）85.21±9.38 20.54±3.74ab 83.54±9.68 30.17±5.56a CRP（g/L）69.21±8.16 10.19±3.52ab 68.17±8.54 15.18±4.32a RF（IU/ml）178.36±22.03 46.23±21.31ab 173.58±21.17 68.78±29.42a HRCT積分（分）3.71±0.46 1.54±0.14ab 3.68±0.20 2.76±0.21a

圖1 治療組1例類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎肺間質(zhì)病變患者治療前后肺高分辨率CT（HRCT）檢查結(jié)果比較。A:治療前；B:治療后

2.3 肺功能比較 治療前兩組肺功能指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后：治療組FVC（89.34±12.11）L、FEV1（98.12±15.62）L、FEV1/FVC（79.54±2.21）%，對(duì) 照 組FVC（80.56±12.12）L、FEV1（88.12±14.27）L、FEV1/FVC（70.03±2.45）%，均較治療前改善，且治療組各指標(biāo)高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組RA-ILD患者治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較（±s）

表4 兩組RA-ILD患者治療前后FVC、FEV1、FEV1/FVC比較（±s）

注：RA為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，ILD為肺間質(zhì)病變，F(xiàn)VC為用力肺活量，F(xiàn)EV1為第1秒用力呼氣容積；對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)50 50時(shí)間治療前治療后治療前治療后FVC（L）76.23±11.37 89.34±12.11ab 77.45±12.01 80.56±12.12a FEV1（L）80.72±14.56 98.12±15.62ab 81.78±14.73 88.12±14.27a FEV1/FVC（%）66.53±3.67 79.54±2.21ab 67.34±3.91 70.03±2.45a

2.4 KL-6、IL-8、IL-38水平比較 治療后治療組KL-6（210.82±34.78）U/ml、IL-8（5.12±1.78）ng/L較對(duì)照組KL-6（328.17±82.26）U/ml、IL-8（8.23±2.21）ng/L低，IL-38（28.08±1.16）ng/L較對(duì)照組（21.45±1.65）ng/L高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組RA-ILD患者治療前后KL-6、IL-8、IL-38水平比較（±s）

表5 兩組RA-ILD患者治療前后KL-6、IL-8、IL-38水平比較（±s）

注：RA為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，ILD為肺間質(zhì)病變，KL-6為Ⅱ型肺泡細(xì)胞表面抗原，IL為白細(xì)胞介素；對(duì)照組給予糖皮質(zhì)激素治療，治療組在此基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布；與本組治療前比較，a P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，b P＜0.05

組別治療組對(duì)照組例數(shù)50 50時(shí)間治療前治療后治療前治療后KL-6（U/ml）656.21±89.74 210.82±34.78ab 672.32±78.89 328.17±82.26a IL-8（ng/L）15.28±2.76 5.12±1.78ab 15.36±2.13 8.23±2.21a IL-38（ng/L）11.94±2.07 28.08±1.16ab 12.20±1.34 21.45±1.65a

2.5 不良反應(yīng) 兩組患者整個(gè)治療期間均未發(fā)生嚴(yán)重肝腎功能損害、消化道出血等嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中治療組出現(xiàn)惡心2例、嘔吐1例、出汗2例，對(duì)照組出現(xiàn)惡心3例、出汗2例、頭痛1例，且上述癥狀經(jīng)對(duì)癥處理后均消失或緩解，對(duì)整個(gè)治療過(guò)程無(wú)影響。

3 討 論

ILD是RA累及肺臟的最常見(jiàn)的表現(xiàn)形式，機(jī)制復(fù)雜、不明，近幾年研究的不斷深入表明RA并發(fā)ILD是由于變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的機(jī)體免疫反應(yīng)［8］。因此，目前臨床上主要是通過(guò)抑制機(jī)體自身的免疫反應(yīng)、阻止各種炎癥因子的釋放來(lái)達(dá)到有效阻止ILD疾病進(jìn)展的目的。而糖皮質(zhì)激素以其強(qiáng)大的抗炎作用，有效抑制巨噬細(xì)胞分泌，一直是風(fēng)濕免疫科首選阻止ILD進(jìn)展的治療手段。但因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素藥效單一，導(dǎo)致治療效果通常是暫時(shí)性的且部分患者的療效也不理想，因此，尋找安全有效的治療RA-ILD的藥物，對(duì)緩解臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后具有重要的臨床意義。托法替布作為最新的靶向合成類改變病情的抗風(fēng)濕藥物，其有效成分是化學(xué)合成的小分子JAK抑制劑，研究表明，托法替布主要的作用機(jī)制是通過(guò)抑制腫瘤壞死因子（TNF）和IL-6等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，顯著降低炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)以及骨的吸收，緩解RA炎癥、減少關(guān)節(jié)損傷。

眾所周知，炎癥是機(jī)體對(duì)內(nèi)源性或外源性損傷的一種反應(yīng)，在RA的整個(gè)發(fā)病過(guò)程中炎性反應(yīng)發(fā)揮著舉足輕重的作用。臨床上目前主要通過(guò)患者自身癥狀評(píng)價(jià)、PLT、ESR、CRP等水平評(píng)估疾病嚴(yán)重水平［9-11］。而RF是由感染因子導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生的一種以變性免疫球蛋白G（IgG）為抗原的自身抗體，其指標(biāo)高低也可以反映RA的嚴(yán)重程度［12］。

對(duì)此，本研究通過(guò)枸櫞酸托法替布聯(lián)合醋酸潑尼松片治療RA-ILD的研究中發(fā)現(xiàn)，治療后治療組和對(duì)照組臨床檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)PLT、ESR、CRP、RF水平均較治療前好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查（肺HRCT）及肺功能指標(biāo)（本研究選用FVC、FEV1、FEV1/FVC）也均較治療前有所改善，這就進(jìn)一步說(shuō)明糖皮質(zhì)激素對(duì)于改善RA-ILD的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，降低體內(nèi)的炎性反應(yīng)、緩解臨床癥狀具有一定的有效性，但部分患者臨床上在糖皮質(zhì)激素逐漸減量過(guò)程中出現(xiàn)癥狀反復(fù)，以及由于過(guò)量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致RA患者肺臟感染、股骨頭壞死等疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。托法替布作為能有效地選擇性抑制JAK的JAK抑制劑，通過(guò)阻斷JAK/STAT信號(hào)通路，在RA發(fā)病過(guò)程中的所有階段發(fā)揮作用，本研究在糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)上加用枸櫞酸托法替布治療，其結(jié)果顯示托法替布可以更加明顯改善患者各項(xiàng)臨床指標(biāo)（治療組中PLT、ESR、CRP、RF水平較對(duì)照組好轉(zhuǎn)明顯），降低肺部HRCT積分、改善肺功能（FVC、FEV1、FEV1/FVC等），從而更加明顯改善患者肺組織結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)其肺功能、提升肺活量，這進(jìn)一步說(shuō)明枸櫞酸托法替布能夠阻止ILD病情進(jìn)展，提升生活質(zhì)量、改善RA患者的預(yù)后。

KL-6是由肺泡上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種大分子的糖蛋白，主要的生理功能可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞的趨化以及抗凋亡的作用，已有研究表明，KL-6在結(jié)締組織病相關(guān)肺間質(zhì)病變（CTD-ILD）患者血清或肺泡灌洗液中的水平是升高的［13］，提示KL-6可以促進(jìn)肺纖維化的形成，加速ILD的病情進(jìn)展、惡化，且高水平的KL-6可以通過(guò)活化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β信號(hào)通路，嚴(yán)重影響患者肺功能［14］。IL-8屬于小分子多肽，在多種免疫細(xì)胞或者非免疫細(xì)胞刺激因子的作用下都可以產(chǎn)生，而在肺內(nèi)，IL-8主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞［15］，相關(guān)研究表明IL-8主要作為趨化因子參與ILD的發(fā)病過(guò)程。多項(xiàng)研究表明IL-38在多種自身免疫性疾病的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，且孫云暉等［16］的研究表明IL-38具有抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-8等），從而減緩ILD的發(fā)生、發(fā)展的作用。本研究通過(guò)檢測(cè)對(duì)比治療前后RA-ILD患者外周血清中KL-6、IL-8、IL-38的水平發(fā)現(xiàn)，兩組患者在治療前KL-6、IL-8、IL-38的水平基本相同，而在治療后KL-6、IL-8水平均較前下降，IL-38的水平上升，且其中治療組較對(duì)照組水平變化更明顯，因此，筆者猜測(cè)枸櫞酸托法替布能夠有效抑制RA-ILD病情進(jìn)展與體內(nèi)KL-6或IL-8水平的下降亦或者IL-38水平的升高有關(guān)，僅檢測(cè)外周血中三者水平的變化，未能檢測(cè)肺泡灌洗液或肺組織中各項(xiàng)細(xì)胞因子的變化水平也是本研究的不足之處。

除此之外，治療期間兩組患者均有不同程度的不良反應(yīng)發(fā)生，主要為惡心、頭痛、出汗、嘔吐等，并沒(méi)有出現(xiàn)消化道出血、嚴(yán)重的肝腎功能損害等嚴(yán)重副作用，上述不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均消失或緩解，對(duì)整個(gè)治療過(guò)程無(wú)明顯影響，提示托法替布治療RA-ILD具有良好的安全性。

綜上，本研究從影像學(xué)、肺功能以及血清學(xué)檢查3個(gè)方面探討了托法替布對(duì)RA-ILD患者的臨床療效，其結(jié)果證實(shí)托法替布不僅能有效控制RA-ILD患者的疾病活動(dòng)度，減輕ILD的程度，提高其生活質(zhì)量，并且具有良好的安全性。

利益沖突：作者已申明文章無(wú)相關(guān)利益沖突。