建立基于超聲的肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型

郭蕓蕾，賈皚，臺(tái)明輝，李寧，李岳礁，種曄，張靜，阮驪韜*

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，陜西 西安 710061；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西 西安 710061；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，陜西 西安 710061；*通信作者 阮驪韜 ruanlitao@163.com

食管胃靜脈曲張（esophagogastric varices，EV）是肝硬化門靜脈高壓的主要表現(xiàn)之一，食管胃靜脈曲張破裂出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）是導(dǎo)致肝硬化患者死亡的常見原因[1]。胃鏡是篩查EV及評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[2]，但為侵入性檢查，不能用于常規(guī)隨訪觀察，且部分患者無法耐受。腹部超聲是診斷肝硬化門靜脈高壓簡便易行的方法，對(duì)門靜脈高壓所致門脾靜脈增寬、脾大、腹水等具有極高的診斷準(zhǔn)確性，既往研究表明肝脾二維及多普勒超聲相關(guān)參數(shù)、肝脾超聲彈性成像結(jié)果與肝硬化EV有關(guān)[3]。目前尚未建立基于超聲指標(biāo)的肝硬化EVB無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型。

本研究擬使用無創(chuàng)肝臟和脾臟超聲參數(shù)，包括肝脾二維超聲測(cè)值、多普勒血流參數(shù)、實(shí)時(shí)剪切波彈性成像（real-time shear wave elastography，RT-SWE）所測(cè)肝脾硬度，開發(fā)一個(gè)新穎準(zhǔn)確的肝硬化EVB無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入2017年6月8日—2019年6月12日于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院行超聲檢查的肝硬化患者，記錄年齡、性別、病因等基本資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①各病因臨床或病理診斷為肝硬化[4]；②無上消化道出血病史；③能配合完成所需超聲檢查；④隨訪截止前胃鏡檢查證實(shí)存在EV；⑤未進(jìn)行內(nèi)鏡下EV治療、TIPS支架植入、外科分流術(shù)及脾臟切除術(shù)。對(duì)納入患者進(jìn)行電話隨訪及再入院記錄查詢，以第一次出現(xiàn)EVB或2020年11月1日為隨訪終點(diǎn)。根據(jù)隨訪結(jié)果分為出現(xiàn)上消化道出血組和未出血組。EVB的診斷符合以下兩項(xiàng)之一：①上消化道出血12～24 h內(nèi)胃鏡檢查見食管胃曲張靜脈活動(dòng)性出血或有曲張靜脈上發(fā)現(xiàn)血栓頭[2]；②上消化道出血后未行急診胃鏡檢查，但既往檢查提示存在EV，且排除其他原因出血可能[5]。本研究經(jīng)過西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)KYLLSL-2018-200），并獲得患者知情同意。

1.2 超聲檢查 患者早晨至少禁食8 h狀態(tài)下行超聲檢查，使用Aixplorer?（法國聲科）超聲儀，SC6-1凸陣探頭。由1名具有10年腹部超聲檢查經(jīng)驗(yàn)和5年肝臟超聲彈性檢查經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行檢查，測(cè)量指標(biāo)包括脾臟厚度（spleen thickness，ST）、脾臟長度（spleen length，SL）、肝臟硬度（liver stiffness，LS）、脾臟硬度（spleen stiffness，SS）、門脾靜脈內(nèi)徑及流速。

二維及多普勒超聲檢查[6]：患者取側(cè)臥位，于肋下及肋間多切面掃查，調(diào)節(jié)圖像深度10～15 cm，脈沖多普勒測(cè)量流速取樣角度<60°，取樣線盡量平行于管腔。顯示門靜脈主干長軸切面，在距肝門1～2 cm處測(cè)量門靜脈內(nèi)徑及流速。選擇清晰顯示脾門的脾臟最大切面，通過脾門測(cè)量脾臟的厚度與長度。

RT-SWE檢查[7-8]：完成二維及多普勒超聲檢查后，立即使用同臺(tái)超聲儀器進(jìn)行RT-SWE檢查?；颊呷⊙雠P位，上臂外展，調(diào)節(jié)圖像深度8～10 cm，通過肋間切面選取肝右前葉及脾臟回聲均勻處，調(diào)節(jié)感興趣區(qū)（ROI）至2～3 cm，將ROI置于肝包膜下至少1 cm、距換能器深度不超過8 cm處，探頭輕輕貼于皮膚表面，囑患者呼氣中期屏住呼吸，待ROI顏色映射穩(wěn)定時(shí)凍結(jié)留取圖像，至少留取5張可信圖像，將測(cè)量框置于ROI中央，系統(tǒng)自動(dòng)獲取該區(qū)域肝脾硬度值，取平均值作為最終結(jié)果（圖1）。

圖1 部分超聲指標(biāo)測(cè)量。A.SL、ST、脾門處脾靜脈內(nèi)徑測(cè)量；B.門靜脈主干流速測(cè)量；C.RT-SWE測(cè)量LS；D.RT-SWE測(cè)量SS

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 23.0軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)單因素分析中組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入二元Logistic回歸分析，使用基于最大似然估計(jì)的向前逐步回歸法提取獨(dú)立預(yù)測(cè)變量建立回歸模型。最后，對(duì)單變量及回歸模型進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析，獲得其預(yù)測(cè)肝硬化EVB風(fēng)險(xiǎn)的界值、敏感度、特異度和優(yōu)勢(shì)比（OR）。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)分布概況 共納入110例肝硬化，其中29例截止2020年11月1日未行胃鏡檢查且均未發(fā)生上消化道出血，2例因腸氣干擾測(cè)量LS失敗，1例因消瘦測(cè)量LS及SS失敗，11例失訪，最終納入數(shù)據(jù)分析67例，出血組15例，未出血組52例。隨訪時(shí)間3 d～40.7個(gè)月，平均（22.3±10.0）個(gè)月；出血組隨訪時(shí)間3 d～16.0個(gè)月，平均（9.3±5.2）個(gè)月；未出血組隨訪時(shí)間16.0～40.7個(gè)月，平均（26.1±7.6）個(gè)月。兩組患者年齡、性別、病因分布、Child-Pugh分級(jí)、門脾靜脈主干內(nèi)徑及流速差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組ST、SL、LS、SS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組肝硬化患者一般情況及腹部超聲檢查結(jié)果

2.2 建立回歸模型 以是否發(fā)生EVB為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，SS、ST是EVB的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P<0.05），回歸系數(shù)分別為0.116、0.061（表2），建立SS聯(lián)合ST預(yù)測(cè)EVB回歸模型（以SSST表示）：SSST=0.116×SS+0.061×ST－7.481。

表2 EVB獨(dú)立預(yù)測(cè)因素的Logistic回歸分析

2.3 單變量及回歸模型ROC曲線 對(duì)有預(yù)測(cè)價(jià)值的單變量及回歸模型進(jìn)行ROC曲線分析（圖2）。LS、SL、SS、ST、SSST 的ROC 曲線下面積分別為0.706（0.548～0.865）、0.733（0.611～0.855）、0.737（0.588～0.886）、0.753（0.632～0.875）、0.867（0.773～0.960），診斷效能為SSST>ST>SS>SL>LS。

圖2 ST、SL、LS、SS、SSST預(yù)測(cè)EVB的ROC曲線

以正確診斷指數(shù)（γ）=敏感度+特異度?1，達(dá)到最大值確定最佳預(yù)測(cè)界值。單變量及預(yù)測(cè)模型的診斷效能見表3。SL指標(biāo)OR計(jì)算過程中因分母變量為0無法獲得。

表3 單變量及預(yù)測(cè)模型的診斷效能

3 討論

EVB是肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，肝硬化門靜脈高壓患者約50%患有EV，EV破裂出血的發(fā)生率約為5%～15%，病死率約為15%，為肝硬化死亡的主要原因[5,9-10]。上消化道內(nèi)鏡檢查是診斷EV和評(píng)估EVB風(fēng)險(xiǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，然而因其為侵入性檢查，部分患者難以耐受，且大多數(shù)肝硬化并無高風(fēng)險(xiǎn)EV[11]，因此尋找無創(chuàng)、簡易、準(zhǔn)確的EV診斷和出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法具有重要意義。

近年研究對(duì)超聲指標(biāo)與EV的關(guān)系進(jìn)行探討[12-13]。本研究顯示：出血組與未出血組間SL和ST有顯著差異，以SL≥132.5 mm、ST≥45.0 mm為界值預(yù)測(cè)EVB具有很高的排除診斷價(jià)值，即SL<132.5 mm、ST<45.0 mm時(shí)可排除16個(gè)月內(nèi)（非出血組最短隨訪時(shí)長為16個(gè)月）發(fā)生EVB的可能，但特異度僅為46.2%和53.8%，具有較高的假陽性率。OR>1提示該指標(biāo)是EVB的危險(xiǎn)因素，但SL因特異度極低，計(jì)算OR過程中分母變量為0無法獲得。

目前瞬時(shí)彈性成像測(cè)量LS已常規(guī)應(yīng)用于臨床，但其為盲測(cè)，且受腹水影響較大，檢測(cè)失敗率可達(dá)14%～19%[9]。RT-SWE可實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)、定量測(cè)定[14]，檢測(cè)范圍遠(yuǎn)大于瞬時(shí)彈性成像，且不受腹水影響。Zhu等[15]研究顯示：SWE所測(cè)LS>16.1 kPa診斷臨床顯著門靜脈高壓的AUC為0.72，LS<13.2 kPa可排除臨床顯著門靜脈高壓；Elkrief等[16]研究顯示：SWE所測(cè)LS<16.0 kPa可排除顯著門靜脈高壓（肝靜脈壓力梯度≥10 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa），LS>38.0 kPa可診斷顯著門靜脈高壓。本研究發(fā)現(xiàn)：RT-SWE所測(cè)LS≥16.5 kPa預(yù)測(cè)EVB的AUC為0.706，具有中等程度預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究納入的110例肝硬化中，僅3例因腸氣干擾或消瘦導(dǎo)致LS測(cè)量失敗，失敗率僅為2.7%，遠(yuǎn)低于TE。

肝硬化患者脾臟被動(dòng)充血、脾竇擴(kuò)張、膠原纖維沉積等導(dǎo)致脾臟硬度增加[17]，有學(xué)者提出用TE測(cè)量SS可作為診斷顯著門靜脈高壓和EV的有用工具[18]，研究發(fā)現(xiàn)SWE所測(cè)SS與肝靜脈壓力梯度相關(guān)性良好[9]，Manatsathit等[18]研究顯示SS檢測(cè)EV的準(zhǔn)確性高于LS。本研究發(fā)現(xiàn)：SS≥28.4 kPa預(yù)測(cè)EVB的AUC為0.737，略高于LS，敏感度為60.0%，特異度為82.7%，OR=7.167。本研究中僅1例患者因消瘦導(dǎo)致SS測(cè)量失敗，失敗率為0.9%。TE和SWE所測(cè)肝脾硬度診斷門靜脈高壓和EV的界值不同，不能互用，目前研究傾向于SWE診斷界值低于TE[10,15-16]。

本研究發(fā)現(xiàn)：ST和SS是EVB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，遂建立基于SS和ST的超聲EVB預(yù)測(cè)模型SSST。以SSST≥-0.94為界預(yù)測(cè)EVB的AUC為0.864，明顯高于單個(gè)指標(biāo)，具有高度特異性。

本研究的隨訪終點(diǎn)設(shè)置為出現(xiàn)EVB或截止2020年11月1日，出血組與未出血組隨訪時(shí)間有顯著差異，但出血事件均發(fā)生在隨訪16個(gè)月內(nèi)，未出血組最短隨訪間為16個(gè)月，因此隨訪時(shí)間的差異對(duì)本研究結(jié)果未產(chǎn)生影響。此外，本研究未統(tǒng)一病因，但兩組病因分布無顯著差異，且既往研究表明肝硬化病因并非EVB的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。

本研究的局限性：①納入病例較少；②肝硬化病因未統(tǒng)一；③本研究平均隨訪時(shí)間約1.8年，不排除未出血組患者將來發(fā)生出血的可能性；④本研究僅對(duì)部分簡單易行的無創(chuàng)超聲指標(biāo)進(jìn)行分析，可納入更多新型技術(shù)進(jìn)一步完善預(yù)測(cè)模型；⑤本研究僅探討了超聲指標(biāo)，可將血清指標(biāo)與超聲指標(biāo)結(jié)合進(jìn)行分析。

總之，超聲所測(cè)SL<132.5 mm、ST<45.0 mm可排除16個(gè)月內(nèi)EVB的發(fā)生，基于脾臟厚度和硬度的超聲無創(chuàng)預(yù)測(cè)模型SSST具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值和高度特異性。