吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中療效

向玲玲，白廣德

(廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530000)

0 引言

肺癌發(fā)展到晚期可出現(xiàn)腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移，其中肺癌腦轉(zhuǎn)移最為常見[1]。臨床上肺癌腦轉(zhuǎn)移以無原因的頭疼、嘔吐、視覺障礙、耳鳴和耳聾等為主要特征，與腫瘤占位、瘤周水腫導致顱內(nèi)壓力升高、神經(jīng)損害有關[2]，對患者生命健康具有嚴重威脅。而老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者年齡大、生理機能下降、基礎性疾病多且復雜，因此在臨床治療中多采用靶向藥物治療，但效果仍不理想[3]。

貝伐珠單抗[4]是腫瘤患者治療中常用的抗腫瘤血管生成藥物，通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與其受體結(jié)合，抑制VEGF的促血管生成活性，從而控制腫瘤的進展及腦水腫癥狀，在多種腫瘤治療中發(fā)揮重要作用。但國內(nèi)外關于其與吉非替尼聯(lián)合應用在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療中還鮮有報道。本次研究通過比較吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和單純吉非替尼治療對老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者療效、安全性和生活質(zhì)量的影響，為臨床上老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療提供新的參考。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2017年1月至2020年1月我院收治的老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者為研究對象。納入標準：(1)符合2018年《中國臨床腫瘤學會肺癌診療指南》中關于肺癌的診斷標準[5]，病理類型為腺癌；(2)影像學檢查確實存在腦轉(zhuǎn)移病灶；(3)年齡≥60歲，EGFR(+)，KPS≥70分；(4)生存期預計≥4個月；(5)知情同意并自愿參與研究。排除標準：(1)吉非替尼或貝伐珠單抗治療不耐受；(2)嚴重器質(zhì)性疾病；(3)合并其他惡性腫瘤或高血壓；(4)精神紊亂或意識障礙；(5)信息資料不全者。最后納入88例，年齡為60~80歲，男性48例，女性40例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1 分組

采用隨機數(shù)字法將88例研究對象隨機分為干預組和對照組，各44例。干預組年齡為(70.06±6.70)歲，男性25例，女性19例，BMI為(23.69±2.14)kg/m2；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目中，單個22例，多個22例。對照組年齡為(69.21±6.83)歲，男性23例，女性21例，BMI為(23.12±2.36)kg/m2；轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目中，單個24例，多個20例。兩組患者在人口學信息上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 治療方法

①對照組給予吉非替尼(阿斯利康制藥有限公司，國藥準字J20140142，規(guī)格：250mg/片)治療，每次250mg，1次/天。 ②干預組在對照組基礎上聯(lián)合貝伐珠單抗(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)公司，進口藥品注冊證號：S20170029)治療，7.5mg/kg，靜脈注射，1次/天，持續(xù)時間≥90min。所有患者治療4個周期，每個周期28天。

1.3 觀察指標

1.3.1 治療效果

治療效果根據(jù)實體瘤療效評價標準[6]進行評價：①完全緩解(CR)：病灶全部消失，且持續(xù)時間>4周；②部分緩解(PR)：病灶的長徑總和至少減小≥30%，且持續(xù)時間在4周左右；③進展(PD)：病灶的長徑總和增加至少≥20%或新發(fā)病灶；④穩(wěn)定(SD)：病灶的長徑介于PR和PD之間。腫瘤控制率(%)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 瘤周水腫體積

瘤周水腫體積：治療前、后分別進行MRI/CT等影像學檢查，勾畫每層增強病灶區(qū)和水腫區(qū)，通過UNICORN-3D軟件計算腫瘤病灶體積及水腫區(qū)體積，瘤周水腫體積(cm3)=水腫區(qū)體積(cm3)-病灶區(qū)體積(cm3)。

1.3.3 不良反應發(fā)生

記錄所有患者治療期間發(fā)生的不良反應，包括皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、高血壓、蛋白尿等，不良反應發(fā)生率(%)=不良反應發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 生活質(zhì)量評價

治療前、后采用癌癥治療功能性量表[7]進行生活質(zhì)量評價，包括生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況及肺癌相關癥狀共5個模塊，計算生活質(zhì)量評分總分，得分越高則表示患者生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行分析。連續(xù)性變量采用(均數(shù)± 標準差)描述，組間比較采用成組設計t檢驗，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗；分類變量采用[n(%)]描述，四格表χ2檢驗進行分析，T<1采用確切概率法。所有統(tǒng)計以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果比較

干預組患者腫瘤緩解率為63.6%，較對照組腫瘤緩解率為40.9%高(χ2=4.555，P=0.033<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較

治療后，干預組患者瘤周水腫體積較對照組小(t=-4.690，P<0.001)。見表2。

表2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較(±s)

表2 兩組患者治療前、后瘤周水腫體積比較(±s)

注：與同組相比，*P<0.05。

分組 例數(shù) 治療前體積(cm3) 治療后體積(cm3)干預組 44 315.69±80.96 130.85±50.63*對照組 44 304.58±82.41 188.69±64.25*t值 0.638 -4.690 P 0.525 <0.001

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較

治療期間，兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.067，P=0.796>0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療期間不良反應發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4 兩組患者治療前、后生活質(zhì)量比較

治療后干預組在生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關癥狀和總分上較對照組評分高(P<0.05)。組內(nèi)比較中，兩組患者治療后在生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關癥狀和總分上均較治療前高。見表4。

表4 兩組患者治療后生活質(zhì)量評分比較(±s，分)

3 討論

50%的肺癌患者在疾病發(fā)展至晚期時可出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者因腫瘤本身和瘤周水腫，可導致顱內(nèi)高壓和神經(jīng)功能性障礙，嚴重威脅患者的生命健康和生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟壓力和負擔。目前臨床上對于老年肺癌腦轉(zhuǎn)移且ERGF基因突變的患者多采用靶向藥物治療[8]，但治療的效果有限。血管內(nèi)皮生長因子抑制劑貝伐珠單抗是一種重組人單克隆IgG抗體，可通過抑制VEGF信號通路，減少VEGF表達，從而減少新生血管的生成，抑制腫瘤的生長[9]。同時，貝伐珠單抗還能夠促使機體血管逐漸正常化，改善腫瘤的內(nèi)部環(huán)境，增加藥物向腫瘤內(nèi)部的灌注，從而提高治療的效果[10]。但國內(nèi)外關于吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗在老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中應用的研究還鮮有報道。本研究通過探討吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效、安全性和對生活質(zhì)量的影響，為臨床上老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療提新的參考。

貝伐珠單抗2015年在我國獲批上市，在結(jié)直腸癌、肺癌、卵巢癌中被廣泛應用，可通過靶向識別和特異性結(jié)合VEGF，阻斷VEGF與其受體結(jié)合，從而抑制血管生成活性；同時可誘導已形成的血管發(fā)生退化，抑制腫瘤的生長和控制腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。本次研究中，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者腫瘤控制率較單純吉非替尼治療高(P<0.05)，與翁克貴等[11]研究結(jié)果相似，靶向藥物聯(lián)合貝伐珠單抗治療可提高老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的臨床效果，為晚期失去根治性手術機會的患者提供了新的治療方向。

肺癌腦轉(zhuǎn)移患者多數(shù)伴有瘤周水腫，嚴重的瘤周水腫可引起顱內(nèi)壓升高，導致不良疾病預后的發(fā)生[12]。傳統(tǒng)采用滲透性脫水劑和糖皮質(zhì)激素對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者進行對癥治療，但療效維持時間短，癥狀反復發(fā)生。血管源性腦水腫在瘤周水腫發(fā)生與發(fā)展過程中起關鍵作用，其中VEGF過表達是導致瘤周水腫的重要機制，因此對肺癌腦轉(zhuǎn)移患者實施抗VEGF表達治療，具有重要意義。本次研究中，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者瘤周水腫體積較單純吉非替尼治療小(P<0.05)，與蘇進等[13]研究結(jié)果一致，說明吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可有效抑制抑制血管源性腦水腫，減少瘤周水腫體積，促進治療效果的提高。

治療期間，兩組患者治療期間不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，說明吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療沒有增加不良反應發(fā)生率，安全性較好。所有不良反應經(jīng)對癥治療后均有所緩解，不影響治療的實施。

老年肺癌患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，腦屏障被破壞，通透性增加，顱內(nèi)高壓引起的臨床癥狀和不良疾病預后對患者的臨床治療和生活質(zhì)量都產(chǎn)生明顯影響[14-15]。靶向藥物治療僅能治療原發(fā)腫瘤病灶的情況，對于腦轉(zhuǎn)移后的臨床癥狀改善效果有限。本次研究中，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療患者生理狀況、社會/家庭狀況、情感狀況、功能狀況、肺癌相關癥狀和總分上較單純吉非替尼治療高(P<0.05)，說明吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療可緩解腦轉(zhuǎn)移臨床癥狀，提高治療效果，改善因病導致的功能損傷及身體機能，有效改善生活質(zhì)量和功能狀態(tài)。

本次研究也存在一定不足。首先，樣本量小、單中心研究，結(jié)論應用推廣性受限；第二，未進行隨訪和討論遠期治療效果；第三，沒有校正老年肺癌患者基礎性疾病，結(jié)論具有一定偏倚。這些都有待后續(xù)擴大樣本量、多中心、深入性研究解決。

綜上所述，吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗可提高老年肺癌腦轉(zhuǎn)移患者治療效果，沒有增加不良不良反應發(fā)生率，改善治療后生活質(zhì)量，可在臨床上應用推廣。