不同方案治療老年高危急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床療效比較*

何秋連 趙小蓉 馬春蓉 楊昆 胡銀山 劉洋 魏錦 鄒興立 曹紅

(1.南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院血液內(nèi)科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 南充 637000；3.四川省第五人民醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610000)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia ,APL)是急性髓系白血病(Acute myeloid leukaemia ，AML)的一種特殊亞型，發(fā)病機(jī)制為特異性染色體t(15：17)(q22：21)異位形成特征性的PML/RARa融合基因，這種基因?qū)е铝＜?xì)胞分化停滯在早幼粒細(xì)胞階段，使患者易出現(xiàn)彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)及出血而引起急性死亡[1-3]。其中，約三分之一的APL患者發(fā)病年齡均在60歲以上。隨著全反式維甲酸(ATRA)和三氧化二砷(ATO)在APL治療中的應(yīng)用，約75%～85%患者可獲得5年以上無病生存，但與年輕患者相比，老年APL患者的治療結(jié)果較差，主要是因為誘導(dǎo)早期死亡率和緩解后非復(fù)發(fā)死亡率(non-relapse mortality,NRM)較高[4-5]。老年患者因普遍合并一種或多種基礎(chǔ)疾病、臟器功能減退、體能狀況差等情況，從而使得完全緩解率以及長期無病生存率更低，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，高齡是導(dǎo)致APL患者早期死亡和整體存活率下降的風(fēng)險因素之一[6]。在臨床工作中，高齡患者常常因為對藥物的不良反應(yīng)不能耐受、治療前景不確定以及巨大的經(jīng)濟(jì)壓力，存在較多放棄治療的情況[7-8]。隨著我國人口老齡化進(jìn)程加快，老年高危APL發(fā)病人數(shù)將進(jìn)一步增高，且相關(guān)治療策略在國內(nèi)外文獻(xiàn)中關(guān)注較少，診療指南中治療方法不盡相同，臨床治療效果與青中年患者有較大差距，為尋找治療老年高危APL更為安全有效、經(jīng)濟(jì)方便的治療方式，我們團(tuán)隊進(jìn)行了該回顧性研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年1月～2020年10月南充市中心醫(yī)院及川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科收治的64例老年高危APL患者為研究對象。根據(jù)不同治療方法分為：A組:ATRA+化療組(20例)；B組:ATRA+ATO(靜脈)組(22例)；C組:ATO+復(fù)方黃黛片(口服)組(22例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2018版APL診療指南[9]中診斷標(biāo)準(zhǔn)。②均經(jīng)基因突變及染色體檢查確診為APL,根據(jù)白細(xì)胞>10×109診斷為高危。③年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究相關(guān)藥物過敏者。②合并心、肺、肝、腎等臟器功能嚴(yán)重障礙者。本研究患者均知情同意，并經(jīng)南充市中心醫(yī)院倫理委員會審核、批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

1.2.1 治療方案 A組：ATRA 45 mg/m2/d口服使用至完全緩解，同時聯(lián)合使用去甲氧柔紅霉素(10～12 mg/m2/d,共3 d)或者柔紅霉素(45～90 mg/m2/d,共3 d)或者米托蒽醌(10～12 mg/m2/d,共3 d)或者高三尖杉酯堿(2 mg/m2/d,共3 d)。B組：ATRA 45 mg/m2/d聯(lián)合ATO 10 mg/d方案直至骨髓緩解(ATO：伊泰達(dá)-亞砷酸氯化鈉注射液，哈爾濱伊達(dá)藥業(yè))。C組：ATRA 45 mg/m2/d聯(lián)合RIF 5片tid方案直至骨髓緩解(ATRA：艾里可-維A酸片，山東良福制藥，10 mg/片；RIF：復(fù)方黃黛片，0.27 g/片，安徽天康藥業(yè))。三組患者治療過程中根據(jù)患者各臟器功能狀態(tài)、不良反應(yīng)及維甲酸綜合征等情況，調(diào)整各藥物用量，予以降白細(xì)胞處理，直到患者完全緩解。治療期間，根據(jù)患者臨床癥狀、血常規(guī)結(jié)果進(jìn)行輸血支持，合理應(yīng)用抗菌素等治療。

1.2.2 鞏固治療 A組:治療緩解后繼續(xù)使用原方案化療7療程。B組:ATRA 45 mg/m2/d連續(xù)使用14 d后停用14 d,循環(huán)7個周期后結(jié)束治療；ATO 10 mg/d使用28 d停用28 d循環(huán)4個周期后結(jié)束治療，所有鞏固方案住院完成。C組:ATRA 45 mg/m2/d連續(xù)使用14 d后停用14 d,循環(huán)7個周期后結(jié)束治療；RIF 5片 tid /d使用28 d停用28 d循環(huán)4個周期后結(jié)束治療，所有鞏固治療方案均在門診管理。

1.3 療效評估 參照2018版APL診療指南[9]比較三組患者療效，早期死亡率定義為生存期≤4周；療效分為完全緩解、部分緩解與未緩解；總生存期定義為第一次確診后至死亡或隨訪截止時間，隨訪時間截至2020年10月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析，等級計數(shù)資料采用2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗，單因素分析采用Log-rand檢驗。完全緩解的多因素分析采用Logistic回歸模型，生存的多因素分析采用Cox模型。生存曲線采用Kaplan-Meier法比較，并用Log-rank檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 64例患者中男性38例，女性26例，年齡60.2～78.6歲，中位年齡68.4歲。三組在性別、年齡、ECOG評分、有無心腦血管合并癥方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。見表1。

表1 三組不同化療方案APL患者的基本情況對比Table 1 Comparison of the baseline clinical characteristics between the two groups

2.2 三組患者早期死亡率、完全緩解率、復(fù)發(fā)率比較 3組患者均接受了第一療程治療，完全緩解50(78.1%)例，緩解時間平均(33±5.3)d,早期死亡14(21.9%)例，維甲酸綜合征共22(34.3%)人，5年長期無病生存共44(68.8%)人，治療后復(fù)發(fā)11(22%)人。A組與B、C組之間對比，早期死亡率、完全緩解率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但復(fù)發(fā)率高于B、C組 (P<0.05)。見表2。

表2 三組患者早期死亡率、完全緩解率、復(fù)發(fā)率對比[n(×10-2)]Table 2 Comparison of early mortality rate,complete remission rate and recurrence rate among the three groups

2.3 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況對比 A組與B、C組之間對比，心臟毒性及肝功能損傷率均顯著高于B、C組 (P<0.05)，在維甲酸綜合征發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；B、C組之間對比，心臟毒性及肝功能損傷率顯著高于C組 (P<0.05)，在維甲酸綜合征發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 三組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況對比[n(×10-2)]Table 3 Comparison of adverse reactions in the three groups

2.4 生存預(yù)后分析 64例患者中位隨訪時間35.7(0、1、60)個月，50例完全緩解患者無病生存期為1.5～60個月，總生存期平均為(44±4)個月；A組與B、C組之間生存期差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)。B、C組之間生存期差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

圖1 三組高危老年APL患者生存曲線Figure 1 Survival curves of high-risk elderly patients with APL in three groups

3 討論

本研究回顧性分析了南充地區(qū)近12年來接受治療的老年高危急性早幼粒細(xì)胞白血病患者的臨床資料。研究顯示，高齡高危APL患者在接受化療后生存時間明顯優(yōu)于放棄治療，我中心64例高危老年患者早期死亡率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于總體APL早期死亡水平的5.9%，這也證實老年患者年齡≥60歲及白細(xì)胞計數(shù)水平≥10×109是APL早期死亡的兩個高危獨(dú)立因素，這與文獻(xiàn)報道是一致的[10-12]。

老年急性白血病患者經(jīng)治療后即使獲得完全緩解，中位生存時間仍僅有9個月左右，三年總生存率僅為10%～19%，其生存時間短暫且復(fù)發(fā)率高[13]，本研究老年APL患者的生存狀態(tài)進(jìn)一步證實了此觀點(diǎn)。急性早幼粒細(xì)胞白血病主要發(fā)病率從20歲左右開始上升，近四十歲處于發(fā)病高峰，六十歲以后發(fā)病率逐漸下降，故老年APL患者更為少見。因此老年高危APL的臨床病例收集極為困難。老年APL患者一般表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、出血為主要癥狀，部分患者表現(xiàn)為高白細(xì)胞，這類患者病情十分兇險[14-15]。通過對本研究發(fā)現(xiàn)，老年高危APL患者因為大量的早幼粒細(xì)胞惡性克隆、裂解而表現(xiàn)出嚴(yán)重的凝血功能異常狀態(tài)，結(jié)合老年人特殊的心腦血管狀態(tài)，患者極易出現(xiàn)致死性出血事件，如彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)及纖維蛋白溶解，這也是本研究中14例早期死亡病例的主要死因。

目前大多數(shù)APL治療方案的研究主要針對低、中風(fēng)險組患者，而老年高危APL患者合適的治療方案仍未明確。NCCN及中國急性早幼粒細(xì)胞白血病診療指南等[9,16-17]均在高危APL中治療方案中推薦ATRA聯(lián)合ATO及蒽環(huán)類化療藥物，但國際老年腫瘤學(xué)會(SIOG)提出了不同觀點(diǎn)[18]：對于老年APL患者的治療，ATRA聯(lián)合ATO治療方案無論在低危還是高?；颊咧芯勺鳛橐痪€推薦方案使用。介于該類病人治療的爭議性，我們開展了本研究，發(fā)現(xiàn)ATRA+化療組患者平均生存期較其他兩組低，其原因考慮老年患者因普遍合并一種或多種心腦血管基礎(chǔ)疾病、臟器功能減退、體能狀況差等情況，蒽環(huán)類化療藥物加入后更易出現(xiàn)骨髓抑制、心臟毒性、肝細(xì)胞功能損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致死亡。而ATRA+ATO(靜脈)組及ATO+復(fù)方黃黛片口服組之間生存期差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，是因為兩種治療方法原理相似，口服組加入了中藥復(fù)方制劑。故我們認(rèn)為在老年高危APL患者的治療中，ATRA聯(lián)合ATO治療方案仍能獲得較好的生存，同時控制化療藥物的應(yīng)用能一定程度降低早期死亡率，所以SIOG的建議可能是更為合理的選擇。

本中心臨床接診患者，一旦懷疑APL,立即啟動ATRA治療，這也是APL治療中的關(guān)鍵步驟，通過ATRA誘導(dǎo)早幼粒細(xì)胞走向成熟，可以糾正APL患者的凝血功能異常，預(yù)防腦出血及并發(fā)癥，降低早期死亡率。待特異性染色體異位t(15：17)(q22：21)或特征性的PML/RARa融合基因診斷后根據(jù)患者各器官狀態(tài)，加入蒽環(huán)類化療藥物或砷劑進(jìn)行雙誘導(dǎo)治療，同時應(yīng)使用阿糖胞苷或者羥基脲降白細(xì)胞處理。疾病早期，根據(jù)血液指標(biāo)積極補(bǔ)充血液成分及根據(jù)病情使用廣譜抗菌素等支持治療，支持治療在APL治療中至關(guān)重要。維甲酸綜合征是APL治療中一種獨(dú)特的并發(fā)癥，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，該并發(fā)癥在初步診斷時WBC計數(shù)較高的患者中更易發(fā)生，發(fā)生時間在患者開始治療后2～21 d內(nèi)出現(xiàn)，臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、周圍水腫、肺部浸潤、低血壓、漿膜腔積液、呼吸衰竭或肝腎功能異常，其發(fā)生率約為25%[19]。本研究中維甲酸綜合征發(fā)生率高于文獻(xiàn)報道水平[14]，可能與患者分組均為高危相關(guān)。對于該并發(fā)癥的處理是及時減停ATRA及加用地塞米松及細(xì)胞毒藥物，經(jīng)治療后該并發(fā)癥所致死亡率可下降至5%，但預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素是否有效目前仍無大型數(shù)據(jù)證實。

本研究將三種治療方法ATRA+化療、ATRA+ATO(靜脈)、ATRA+復(fù)方黃黛片(口服)用于老年高危APL患者中，分析3組不同治療方案對患者的臨床療效及預(yù)后影響。文獻(xiàn)或指南中倡議的ATRA+化療模式在高危老年患者中與另外兩組相比較并未取得明顯優(yōu)勢。ATO+復(fù)方黃黛片組與ATRA+ATO(靜脈)組在該研究中仍然有著較為良好的完全緩解率、較長的生存時間，兩組主要區(qū)別在于后者將前者中靜脈砷劑置換為口服中藥復(fù)方制劑復(fù)方黃黛片，該方劑主要成分為青黛、雄黃、太子參、丹參，其以雄黃為君，主要成分為As4s4,具有細(xì)胞毒作用，能通過誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，包括誘導(dǎo)凋亡相關(guān)基因及干擾線粒體的能量代謝，從而抑制白血病細(xì)胞的過多增殖，還可通過抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，破壞白血病患者細(xì)胞膜，抑制DNA、RNA的合成和克隆及增殖能力；青黛為臣，具有咸寒性味，功能清熱解毒、涼血消斑、清肝瀉火、定驚；丹參為佐，有活血通淤、涼血消腫、清心除煩之功效；太子參為使，體潤性和、補(bǔ)氣生津，四藥配伍清熱解毒，益氣生血，是砷劑的經(jīng)典口服代表方劑[20]。ATRA+復(fù)方黃黛片組治療療效、毒副反應(yīng)、CR率、生存時間與傳統(tǒng)化療方案相比在低中危APL治療中與靜脈砷劑相似，且口服模式方便經(jīng)濟(jì)，在低中危APL患者中完全能夠替代傳統(tǒng)化療方案以及靜脈砷劑，這與何秋連等[22]研究結(jié)果一致。在高危老年APL患者中ATRA+復(fù)方黃黛片組較其他兩組在療效及不良反應(yīng)的發(fā)生率比較仍有優(yōu)勢，這說明祖國醫(yī)學(xué)在組方配伍中重視整體辨證論治及攻補(bǔ)結(jié)合的治療措施在急性白血病中是有效的。但總體來看，在老年高危APL患者中，以上各種治療方法所取得的臨床療效及預(yù)后相較于青、中年APL患者的研究結(jié)果均有明顯差異[22-23]。本研究不足之處：鑒于處于該年齡段的高危APL患者發(fā)病率低，本研究樣本量仍然偏少，且是回顧性分析，基線條件與治療方案不同，因此實驗結(jié)果可能存在偏差，有待進(jìn)一步前瞻性研究證實，但本研究對高危老年APL患者療效及生存分析與國內(nèi)外學(xué)者臨床結(jié)果一致，對該類患者的治療選擇仍具有一定指導(dǎo)性意義。

4 結(jié)論

全反式維甲酸聯(lián)合砷劑的治療模式是老年高危APL患者較為優(yōu)化的治療選擇；而中藥復(fù)方坤劑因化療毒副反應(yīng)更輕，因此我們更推薦選擇使用口服中藥復(fù)方砷劑方案。