三七總皂苷對(duì)血管生成影響的研究進(jìn)展

鮑嘉敏， 宋永嘉， 張立創(chuàng)， 梁倩倩， 王擁軍*

(1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院脊柱病研究所，教育部筋骨理論與治法重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石筱山傷科學(xué)術(shù)研究中心，施杞名中醫(yī)工作室，上海 200032；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)康復(fù)醫(yī)學(xué)院，上海 201203；3.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬光華醫(yī)院，上海 200052)

三七總皂苷(PanaxNotoginsengSaponins, PNS)是從中藥三七中分離提取出的混合物，包含多種單體皂苷。三七總皂苷含有三七皂苷R1和人參皂苷Rg1、Rb1、Re等11種單體皂苷[1]。目前三七總皂苷和其單體皂苷在心腦血管系統(tǒng)疾病、傷口愈合和腫瘤等疾病中得到廣泛應(yīng)用[2]。血管生成是人體重要的組織臟器生長(zhǎng)和修復(fù)過程，在生理狀態(tài)中，如生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合，或病理狀況下的缺血性疾病、癌癥中承擔(dān)著重要角色[3]。血管生成的失衡是眾多疾病的病因之一，因而可開辟一條通過促進(jìn)或抑制血管生成干預(yù)疾病的新途徑[4]。近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明，三七總皂苷既能夠促進(jìn)血管生成，又具有抑制血管生成的作用。因此，本文從三七總皂苷及其單體皂苷在不同狀態(tài)下對(duì)血管生成的雙向調(diào)節(jié)角度出發(fā)，試論述三七總皂苷的藥理作用，為三七總皂苷通過調(diào)節(jié)血管生成治療疾病的作用機(jī)制提供參考。

1 促進(jìn)血管生成對(duì)疾病的治療作用

血管生成不足是缺血性心臟病和慢性傷口等疾病的主要病理原因之一，而治療性的血管生成旨在通過促進(jìn)新血管生成對(duì)疾病進(jìn)行干預(yù)[5]。三七的活性成分三七總皂苷可有效治療血管生成不足的相關(guān)疾病。它們或許是通過促進(jìn)血管生成發(fā)揮治療疾病的作用。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是血管生成過程中最重要的細(xì)胞因子，具有刺激細(xì)胞增殖、遷移和血管生成的功能[6]，而該因子正是血管生成過程中的重要指標(biāo)[7]，刺激VEGF及其受體的大量表達(dá)，能夠促進(jìn)血管生成。除此之外，PI3K/Akt通路的激活也可刺激內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，一氧化氮與其內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)同樣也是血管生成過程中的基本因素[8]。Hong等[9]研究表明，三七總皂苷以劑量依賴的方式誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的增殖、遷移和成管功能，在100 μg/mL質(zhì)量濃度下作用達(dá)到最大。但在加入VEGF受體(VEGFR2)抑制劑、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑或eNOS抑制劑(L-NAME)后，這些促進(jìn)效果就會(huì)被逆轉(zhuǎn)。在斑馬魚的卵黃囊中，注射三七總皂苷或VEGF后，出現(xiàn)相似的腸下血管生成現(xiàn)象。因此得出，三七總皂苷可通過VEGF/VEGFR2和PI3K/Akt/eNOS途徑促進(jìn)血管生成。此外，三七皂苷R1[10]、人參皂苷Rg1[11-13]和Re[14]相關(guān)的體外或體內(nèi)研究也具有相同結(jié)果。

除VEGF外，還有許多生長(zhǎng)因子也參與血管生成，如纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子，它們或直接誘導(dǎo)新血管的生成，或通過上調(diào)VEGF的表達(dá)，再促進(jìn)血管生成。在體外實(shí)驗(yàn)中多次證明三七總皂苷能調(diào)節(jié)這些因子，如Rg1被證明，能夠調(diào)節(jié)HUVEC肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體蛋白的表達(dá)[15]；Rg1與Re通過調(diào)節(jié)堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生來(lái)影響HUVEC的血管生成作用[16-17]。

以下列疾病為例，探究在血管生成增強(qiáng)相關(guān)疾病的微系統(tǒng)中，三七總皂苷是否能通過促進(jìn)血管生成發(fā)揮治療疾病的作用及其具體機(jī)制。

1.1 心肌梗死 心肌梗死的主要治療原則是盡早恢復(fù)心肌的血液灌注、增加局部心肌血流量并減輕局部梗死部位的炎癥反應(yīng)和心肌細(xì)胞凋亡[18]。目前常用于恢復(fù)梗死部位心肌血運(yùn)的治療方法有直接冠狀動(dòng)脈介入治療、溶栓治療以及心肌血液供應(yīng)的再平衡治療，如擴(kuò)張側(cè)枝血管、增加缺血區(qū)血流量等[19]，旨在疏通狹窄甚至閉塞的血管，以改善梗死部位的血液灌注。因此，促進(jìn)血管生成將會(huì)是極具潛力的候選治療方案。

在心肌梗死相關(guān)大鼠模型中，心肌梗死周圍的血管密度與VEGF表達(dá)呈現(xiàn)正相關(guān)，模型組VEGF表達(dá)呈現(xiàn)先增高后降低的趨勢(shì)[20-22]，而TNF-α和Ⅰ型膠原以及p-p38表達(dá)異常增高[22]。阿得力·艾山[20]、樊清波等[21]研究顯示，加入三七總皂苷的干預(yù)后能持續(xù)上調(diào)心肌梗死病變部位的VEGF表達(dá)，促進(jìn)梗死部位周圍的血管生成，增加梗死區(qū)血管密度，改善梗死部分的心肌功能，減少梗死面積。人參皂苷Rg1干預(yù)，可降低心肌梗死病理微環(huán)境周圍TNF-α和Ⅰ型膠原表達(dá)水平，增加VEGF表達(dá)，激活PI3K/Akt和抑制p38 MAPK信號(hào)通路，這些因子的變化促進(jìn)了大鼠梗死區(qū)域的新毛細(xì)血管生成，使心肌側(cè)支血流增加，從而增強(qiáng)心肌灌注，同時(shí)減輕心肌的纖維化，盡可能的保留心臟梗死部位的生理結(jié)構(gòu)和功能[22-23]。

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞不僅能分化成為血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞，還可以產(chǎn)生血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子如VEGF、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β及基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1，通過調(diào)節(jié)這些細(xì)胞因子和其受體的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)血管生成的作用[24]。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移入到心肌梗死小鼠心臟部位，可改善其心功能[25]。在Zheng等[26]的研究中顯示，三七總皂苷在體外可以通過VEGF及其受體途徑誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞內(nèi)皮化；在體內(nèi)三七總皂苷和骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞同時(shí)干預(yù)能夠促進(jìn)更多的血管生成。在這些研究的基礎(chǔ)上，金丹丹等[27]采用三七總皂苷聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療干預(yù)心肌梗死大鼠模型，結(jié)果表明三七總皂苷能夠增加骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的存活率，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分泌VEGF，增加梗死周圍新生血管的數(shù)量和擴(kuò)張血管，進(jìn)而促進(jìn)心臟組織的修復(fù)，改善心功能。

三七總皂苷與其單體皂苷通過調(diào)節(jié)病理狀態(tài)下異常升高TNF-α和Ⅰ型膠原等炎癥或致?lián)p性因子趨于正常值，促進(jìn)VEGF及其相關(guān)受體的表達(dá)增多，激活PI3K/Akt通路，并抑制p38 MAPK信號(hào)通路，維系內(nèi)皮細(xì)胞正常的功能，促進(jìn)血管生成，增加病理部位的血流，進(jìn)而發(fā)揮治療心肌梗死的作用。

1.2 股骨頭壞死 除心血管疾病外，血管生成還與許多疾病有密切聯(lián)系，如股骨頭壞死。雖然股骨頭壞死的具體發(fā)病機(jī)制目前仍不清楚，但最終導(dǎo)致壞死的原因是股骨頭周圍血液供應(yīng)損傷甚至中斷。激素性股骨頭缺血性壞死兔模型中病理微環(huán)境周圍的VEGF表達(dá)下降，TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子升高。具有抑制炎性因子和促進(jìn)血管生成作用的三七總皂苷或能治療股骨頭壞死。韓杰[28]、黃進(jìn)等[29]對(duì)激素性股骨頭缺血性壞死模型使用三七總皂苷治療后，激素性股骨頭缺血性壞死的病理狀態(tài)得以改善，且股骨頭中的VEGF和骨形態(tài)形成蛋白-2表達(dá)有所增加。在Ye等[30]研究中，人參皂苷Rb1能夠通過減少股骨頭中氧化應(yīng)激水平，降低p65、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子的表達(dá)，使微環(huán)境恢復(fù)正常的狀態(tài)，從而上調(diào)VEGF及其受體蛋白表達(dá)，以激活VEGF/VEGFR2通路，保護(hù)受損血管，間接地促進(jìn)血管新生，對(duì)激素性股骨頭缺血性壞死發(fā)揮積極的保護(hù)治療作用。

1.3 傷口愈合 血管的生成增加，可以加快傷口愈合。傷口愈合常分為3個(gè)階段，炎癥、組織形成和組織重塑。炎癥涉及細(xì)胞遷移、相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生；組織形成和組織重塑是再上皮化的過程，與細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)、血管生成相關(guān)[31]。研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷可增加大鼠拔牙創(chuàng)周圍細(xì)胞VEGF的表達(dá)，誘導(dǎo)其增殖、分化，促進(jìn)拔牙創(chuàng)周圍生成形態(tài)功能成熟的新血管，從而加快大鼠拔牙創(chuàng)的愈合[32]。三七總皂苷能夠下調(diào)病理環(huán)境中異常增高IL-1β，在Hou[33]、Kimura等[34]實(shí)驗(yàn)中也得到驗(yàn)證，人參皂苷Rb1可下調(diào)燒傷創(chuàng)面IL-1β的表達(dá)，通過p38 MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié)衰老相關(guān)分泌表型，進(jìn)而促進(jìn)血管生成和傷口愈合。在傷口組織的修復(fù)過程中，Rb1發(fā)揮著抑制炎性因子異常表達(dá)，調(diào)控相關(guān)信號(hào)通路，促進(jìn)VEGF等因子的釋放，起到促血管生成，加速皮膚傷口愈合。

在血管生成減弱相關(guān)疾病的微系統(tǒng)中，三七總皂苷和其單體皂苷能夠抑制氧化應(yīng)激和TNF-α、IL-1β等炎性因子的表達(dá)，促進(jìn)VEGF、VEGFR2表達(dá)，激活VEGF/VEGFR2和PI3K/Akt相關(guān)信號(hào)通路，發(fā)揮著減輕細(xì)胞凋亡和保護(hù)受損血管的作用。三七總皂苷維持病理環(huán)境周圍細(xì)胞因子表達(dá)水平的趨于正常，間接地促進(jìn)疾病微系統(tǒng)周圍形態(tài)功能成熟的血管新生。

2 抑制血管生成對(duì)疾病的治療作用

三七總皂苷及其單體皂苷已多次被證明具有抗血管生成的作用。以人參皂苷Rb1的抗血管生成作用為例，Rb1的干預(yù)能誘導(dǎo)HUVEC釋放色素上皮衍生因子(PEDF)，從而起到抑制血管生成的作用[35-36]。為明確三七總皂苷在血管生成增強(qiáng)相關(guān)疾病的微系統(tǒng)中，是否能夠清除異常增多的生長(zhǎng)因子，緩解血管的過度新生，從而抑制血管生成相關(guān)疾病的發(fā)展。下面從三七總皂苷抑制血管生成角度出發(fā)，探討其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜相關(guān)病、腫瘤生長(zhǎng)及其轉(zhuǎn)移等在血管異常增生中疾病起到治療作用的具體機(jī)制。

2.1 動(dòng)脈粥樣硬化 越來(lái)越多的研究證實(shí)，三七總皂苷主要通過抑制生長(zhǎng)因子過度表達(dá)、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善凝血系統(tǒng)、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及維持粥樣斑塊穩(wěn)定等途徑，減輕動(dòng)脈粥樣硬化[37]。在動(dòng)脈粥樣硬化中，斑塊易形成新毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)，但新生血管大多發(fā)育不成熟，存在功能結(jié)構(gòu)的異常，常會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞泄漏、加速炎癥因子進(jìn)入病變部位，進(jìn)而引發(fā)更頻繁的斑塊內(nèi)出血[5, 38-39]。故血管生成是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和病變進(jìn)一步發(fā)展的關(guān)鍵因素，而抑制斑塊周圍的血管生成則成為動(dòng)脈粥樣硬化潛在的治療方法。

載脂蛋白E基因敲除(ApoE-KO)小鼠主動(dòng)脈中的VEGF與NADPH氧化酶(NOX4)表達(dá)較正常組異常升高50倍左右，而VEGF會(huì)顯著增加斑塊進(jìn)展，NOX4在促進(jìn)著細(xì)胞遷移和增殖中起著重要的作用[40]。Qiao[40]和任超[41]通過三七總皂苷灌胃干預(yù)ApoE-KO小鼠的研究，從體內(nèi)角度證明三七總皂苷的干預(yù)可減少動(dòng)脈粥樣硬化模型小鼠中VEGF及NOX4的表達(dá)，改善左心室流出道內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和病理?yè)p傷，減少斑塊周圍血管生成，從而縮小斑塊的面積、增加斑塊的穩(wěn)定性。

血管內(nèi)皮是血管穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵因素，血管內(nèi)皮的功能障礙和損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展的第一步[42]，但內(nèi)皮細(xì)胞卻又極易受到氧化應(yīng)激、細(xì)胞炎癥因子和粘附分子的影響。在動(dòng)脈粥樣硬化的初期階段，三七總皂苷與其單體皂苷能夠保護(hù)病理狀態(tài)下的內(nèi)皮細(xì)胞，防止其形態(tài)和功能受到損傷。如人參皂苷Rb1通過激活PI3K/Akt通路和抑制PKC途徑來(lái)防止高半胱氨酸誘導(dǎo)的HUVEC損傷[43]；通過調(diào)節(jié)VEGFR2、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1以維持高半胱氨酸誘導(dǎo)下內(nèi)皮祖細(xì)胞的功能[44]；減輕TNF-α誘導(dǎo)下HUVEC的氧化應(yīng)激、炎癥與改善細(xì)胞凋亡[45-46]。又因斑塊血管生成是非常復(fù)雜的過程，有多種因素參與該過程，例如內(nèi)皮損傷、炎癥等。因此隨著病理狀態(tài)的逐步加重，初期的病理狀態(tài)沒有得到良好的控制，引發(fā)相關(guān)細(xì)胞的形態(tài)變化、功能受損，與此同時(shí)，這些病變細(xì)胞會(huì)在損傷部位釋放炎癥相關(guān)因子進(jìn)一步惡化病理微環(huán)境，加快生長(zhǎng)因子的異常釋放，導(dǎo)致?lián)p傷部位無(wú)功能的異常新血管生成，加快破壞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在這時(shí)期，大量增多促血管生成的因子會(huì)激活三七總皂苷及其單體皂苷對(duì)其調(diào)節(jié)作用，促進(jìn)內(nèi)環(huán)境趨于正常的穩(wěn)定狀態(tài)，進(jìn)而抑制新血管生成的作用來(lái)干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。如Zhou等[45]研究結(jié)果所示，Rb1的干預(yù)能夠保護(hù)TNF-a所誘導(dǎo)的HUVEC正?；?，進(jìn)而促進(jìn)著所釋放的VEGF表達(dá)量趨向于正常細(xì)胞水平，間接發(fā)揮著抑制血管的形成。

2.2 視網(wǎng)膜病變 新血管的異常增生是早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(ROP)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)和年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)等視網(wǎng)膜病變的共同病理特征。視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)遷移至受損的血管基底膜周圍并進(jìn)行增殖，通過分泌釋放過多的VEGF信號(hào)，促進(jìn)不成熟的新血管形成。然而這些新生血管因功能的缺失，會(huì)使血液和液體滲漏到視網(wǎng)膜中，導(dǎo)致瘢痕形成，破壞中央視力[47-48]。因此，具有抑制血管生成作用的三七總皂苷，可成為視網(wǎng)膜病變的干預(yù)手段。

相關(guān)體內(nèi)研究表明，三七總皂苷可調(diào)節(jié)纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子2(FGF2)表達(dá)，減少氧誘導(dǎo)的新生小鼠視網(wǎng)膜病變(OIR)模型中過度表達(dá)的FGF2外，還能夠顯著下調(diào)模型中過度增高的VEGF、PI3K與Akt，抑制小鼠視網(wǎng)膜血管生成[49-50]。姚青等[51]研究結(jié)果顯示，三七總皂苷同樣能通過調(diào)節(jié)病理微環(huán)境的異常表達(dá)因子水平，來(lái)緩解糖尿病大鼠視網(wǎng)膜病變的發(fā)生和發(fā)展。Zhou等[52]用三七皂苷R1干預(yù)二型糖尿病db/db小鼠，在28周齡之前的小鼠與對(duì)照組間視網(wǎng)膜沒有明顯的血管數(shù)目增加；在38周齡之后小鼠新生血管數(shù)目顯著增加，此時(shí)R1的干預(yù)可以上調(diào)db/db小鼠異常下降的PEDF表達(dá)，以加速視網(wǎng)膜中的VEGF水平降低，使之趨向于對(duì)照組的表達(dá)水平，進(jìn)一步抑制視網(wǎng)膜血管的生成，減少微血管滲漏和微血管瘤的形成。

Betts等[53]從成人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞角度進(jìn)行報(bào)道，證明Rb1的干預(yù)能夠促進(jìn)其增殖。R1的預(yù)處理能維持高葡萄糖誘導(dǎo)下大鼠視網(wǎng)膜Muller細(xì)胞的活性，增加病理?xiàng)l件下Muller細(xì)胞表達(dá)的PEDF水平，阻礙Muller細(xì)胞其他相關(guān)細(xì)胞因子的異常分泌，減少細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞微環(huán)境的穩(wěn)定狀態(tài)，繼而能夠調(diào)控高糖誘導(dǎo)下Muller細(xì)胞的VEGF異常地釋放，以此，阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的促血管生成，避免造成更嚴(yán)重視網(wǎng)膜病變[52]。這些研究從體外細(xì)胞學(xué)，證明了三七總皂苷中的單體皂苷能夠間接地抑制視網(wǎng)膜新血管的生成，為三七總皂苷治療血管生成性眼部疾病提供了相關(guān)科學(xué)依據(jù)。

2.3 腫瘤 眾所周知，血管能為腫瘤生長(zhǎng)提供營(yíng)養(yǎng)，為腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲提供路徑。在各種類型的腫瘤中，都有著血管異常增生，過多血管的生成已成為腫瘤致死的主要因素之一[54]。因此，阻斷血管生成是腫瘤治療和預(yù)防的重要方法。三七總皂苷調(diào)節(jié)血管生成的作用，或能成為下一個(gè)治療腫瘤的藥物。人參皂苷Rd在實(shí)驗(yàn)中被證明，可以降低Ki67(細(xì)胞增殖的標(biāo)志)、CD31表達(dá)，抑制腫瘤新血管生成，降低乳腺癌小鼠腫瘤的體積和質(zhì)量[55]。體外實(shí)驗(yàn)中，Rd被證明能夠維持HUVEC的正常形態(tài)，抑制在VEGF刺激環(huán)境下細(xì)胞的增殖、遷移和成管功能，進(jìn)一步下調(diào)HUVEC自身釋放的VEGF水平，抑制PI3K/Akt信號(hào)通路，最終阻礙因異常VEGF所刺激的病理性血管生成[55]。雖然目前已有靶向抑制腫瘤血管生成的藥物，如貝伐單抗、舒尼替尼和安羅替尼，但這些藥物同樣會(huì)抑制其他部位的血管生成，從而導(dǎo)致高血壓、心肌衰竭和血栓等心血管疾病的發(fā)生或加重。此時(shí)，可利用三七總皂苷的雙向調(diào)節(jié)作用，以解決單純靶向血管生成的西藥所存在的問題。例如，崔金剛等[56]建立心肌缺血復(fù)合惡性腫瘤的小鼠模型研究證明，用人參皂苷Rg1和Rb1進(jìn)行干預(yù)，證明Rg1和Rb1能夠促進(jìn)病理環(huán)境中的相關(guān)細(xì)胞因子正?；?，從而發(fā)揮減少腫瘤組織中的血管生成，抑制移植瘤的生長(zhǎng)，同時(shí)還可增加心肌組織的血管數(shù)目，改善心肌缺血的損傷。

三七總皂苷通過調(diào)節(jié)異常變化的細(xì)胞因子，間接抑制血管新生。在血管生成增強(qiáng)相關(guān)疾病的微系統(tǒng)中，有FGF2等促生長(zhǎng)因子過度增多的表現(xiàn)，三七總皂苷和其單體皂苷調(diào)節(jié)它們表達(dá)水平趨于正常，同時(shí)還可促進(jìn)如PEDF等能抑制病理性血管生成的相關(guān)因子釋放，幫助調(diào)節(jié)著病理微環(huán)境中異常的細(xì)胞因子。隨著病理壞境的正?；?，又加速VEGF水平的下調(diào)，同時(shí)還可抑制PI3K/Akt通路，最終發(fā)揮抑制病理性血管生成的作用。

3 結(jié)語(yǔ)

中藥的雙向調(diào)節(jié)指同一味藥在機(jī)體亢進(jìn)或低下的兩種狀態(tài)下，均能夠調(diào)節(jié)機(jī)體從病理狀態(tài)趨于正常的作用，三七是具有這一特征的代表性中藥[57]。本文從三七主要活性成分三七總皂苷對(duì)血管生成促進(jìn)或抑制的作用分別進(jìn)行綜述，試探究它的雙向調(diào)節(jié)作用機(jī)制，為日后相關(guān)的基礎(chǔ)及臨床研究提供一定依據(jù)和思路。

三七總皂苷和其單體皂苷對(duì)血管生成調(diào)節(jié)作用存在令人困惑的“矛盾”，我們綜合探討了相關(guān)研究，分析各單體皂苷的調(diào)節(jié)作用，以明確是否會(huì)因不同組分之間具有相反的調(diào)節(jié)功能所發(fā)揮著雙向作用。三七總皂苷中的單體皂苷Rg1、Re在相關(guān)研究中大都顯示具有促進(jìn)血管生成[11-14]，但是也有少數(shù)研究結(jié)果表明它們能夠抑制血管生成[56]；R1、Rb1雖然具有抑制血管生成的作用[35-36, 52]，但在傷口愈合、血管缺失模型等研究中也被證明具有促進(jìn)血管生成的作用[10, 30, 33-34]。如此看來(lái)，三七總皂苷的雙向調(diào)節(jié)作用并非是因各單體皂苷的功能不同導(dǎo)致，而是各單體皂苷或均具有雙向調(diào)節(jié)的作用。

為了明確劑量與雙向調(diào)節(jié)之間的聯(lián)系，將不同的三七總皂苷劑量與其調(diào)節(jié)作用進(jìn)行了分析，但因各實(shí)驗(yàn)所涉及的細(xì)胞、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以及模型大都不同，難以得出定論。并且各項(xiàng)研究采用的劑量范圍極其廣泛，如Rb1在傷口處注射1 fg/wound能夠促進(jìn)傷口處的血管生成[34]；在125 nmol/L濃度下對(duì)HUVEC沒有促進(jìn)其遷移和侵襲[58]；在250 nmol/L濃度能誘導(dǎo)HUVEC釋放PEDF，抑制血管生成[35]。根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，不能明確三七總皂苷或其單一皂苷不同劑量下的調(diào)節(jié)作用。此外，Sengupta等[58]研究表示，過量的Rb1會(huì)抑制Rg1所誘導(dǎo)的新血管生成，因此三七總皂苷中各單體皂苷的用量多少、使用比例也能成為日后研究的設(shè)計(jì)方向。

在不同的病理狀態(tài)下發(fā)揮著不同的調(diào)節(jié)作用，三七總皂苷表現(xiàn)擁有雙向調(diào)節(jié)功能的現(xiàn)象。如R1在正常狀態(tài)下無(wú)法促進(jìn)血管生成，在血管缺失的病理狀態(tài)能夠發(fā)揮促進(jìn)作用，而在血管異常增生的時(shí)候又能夠抑制新血管的生成[10, 52]。三七總皂苷在抑制血管生成的研究中表現(xiàn)出先保護(hù)病理狀態(tài)下的細(xì)胞的正常生理形態(tài)和活性，調(diào)節(jié)病理部位的異常炎癥反應(yīng)，而后抑制病理性的新血管生成，防止無(wú)功能的代償性變化進(jìn)一步加重疾病[45, 52-53]。由此看來(lái)，機(jī)體所處的不同病理狀態(tài)是導(dǎo)致三七總皂苷具有雙向調(diào)節(jié)作用的本質(zhì)原因。在不同病理狀態(tài)下異常表達(dá)的細(xì)胞因子會(huì)直接或間接刺激著血管的形態(tài)和生長(zhǎng)，如炎癥因子的異常增多會(huì)破壞內(nèi)皮細(xì)胞狀態(tài)，使得血管受損和生成受限，從而導(dǎo)致血管生成減弱的微系統(tǒng)。而在血管生成增強(qiáng)相關(guān)疾病的微系統(tǒng)中，促生長(zhǎng)因子的過表達(dá)刺激著細(xì)胞的過度增殖，引發(fā)血管異常生長(zhǎng)，形成無(wú)生理的功能的新生血管。通過比較血管生成減弱與增強(qiáng)相關(guān)疾病的微系統(tǒng)中不同細(xì)胞因子的變化，得出三七總皂苷及其單體皂苷可促進(jìn)不同病理狀態(tài)下異常表達(dá)的細(xì)胞因子表達(dá)趨于正常水平，從而進(jìn)一步調(diào)節(jié)VEGF、VEGFR2等直接影響血管生成的相關(guān)因子，甚至可激活PI3K/Akt等與血管生成有密切關(guān)聯(lián)的通路，最終影響血管的新生，即三七總皂苷通過正?；±頎顟B(tài)下微環(huán)境的細(xì)胞因子表達(dá)，間接地調(diào)節(jié)血管生成。

如前所述，許多細(xì)胞因子在血管生成的過程中發(fā)揮著重要作用，在機(jī)體處于不同的病理狀態(tài)時(shí)，異常的炎性因子、致?lián)p性分子或促生長(zhǎng)因子會(huì)激化血管內(nèi)皮細(xì)胞和VEGF/VEGFR2和PI3K/Akt等相關(guān)途徑向病理狀態(tài)發(fā)展。但三七總皂苷能夠調(diào)節(jié)這些異常因子的表達(dá)，以維持細(xì)胞的形態(tài)和活性、減少細(xì)胞凋亡，抑制相關(guān)通路途徑的病理狀態(tài)等加重。在不同病理微環(huán)境中發(fā)揮著對(duì)血管生成不同的控制作用，見圖1。這看似相反的雙向調(diào)節(jié)作用本質(zhì)，或是將不同病理微環(huán)境調(diào)節(jié)至穩(wěn)態(tài)的作用，三七總皂苷通過調(diào)節(jié)異常細(xì)胞因子水平的正?；?，從而促進(jìn)血管生成相關(guān)的細(xì)胞因子及相關(guān)通路的正?；?。

圖1 三七總皂苷雙向調(diào)節(jié)機(jī)制圖

本文通過三七總皂苷對(duì)血管生成的作用，為藥物雙向調(diào)節(jié)作用提供了思考路線。但由于三七總皂苷中單體皂苷的多樣性，及各單體皂苷成分之間的比例、各單一成分的具體作用機(jī)制研究尚不透徹，同時(shí)從現(xiàn)有研究中未能明確三七總皂苷及其各皂苷劑量與其調(diào)節(jié)作用之間的關(guān)聯(lián)。因此想要更深入地探究三七總皂苷雙向調(diào)節(jié)血管生成更具體的機(jī)制，有待進(jìn)一步研究。