羥丙基甲基纖維素在中藥粉體表面改性直壓工藝中的應(yīng)用

李 哲， 張夢珊， 周苗苗， 林 曉*， 明良山*

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，高等研究院，中醫(yī)基礎(chǔ)理論分化發(fā)展研究中心，江西 南昌 330004；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203；3.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海 200233)

片劑是應(yīng)用最廣泛的劑型之一[1-2]，制備工藝包括干法制粒、濕法制粒、直接壓片[3-4]。其中，直壓工藝可簡化生產(chǎn)過程，消除濕、熱的不利影響，所生產(chǎn)出的片劑更加穩(wěn)定，給企業(yè)帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)效益，故在相關(guān)生產(chǎn)中得到越來越多的應(yīng)用[5-8]，但它對物料具有較高的粉體學(xué)和物理機(jī)械性質(zhì)要求，如優(yōu)良的流動性和壓縮性、低吸濕性和潤滑劑敏感性等，目前僅少量(大約20%)藥物可進(jìn)行粉末直壓[9-11]。

目前，已有較多研究人員通過共處理工藝制備直壓性能優(yōu)良的核-殼復(fù)合粒子[12-18]，它通常采用直壓性能優(yōu)良的輔料對有直壓問題的粒子(核層)進(jìn)行包衣，使復(fù)合粒子的直壓性能在很大程度上取決于殼層材料的性質(zhì)[9]。羥丙甲基纖維素(HPMC)具有較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、較低的吸濕性、可供選擇的較低黏度規(guī)格(E3)、優(yōu)良的成膜性能，被廣泛作為殼層材料制備直壓性能優(yōu)異的輔料或中藥復(fù)合粒子[19-23]。目前，已有直接壓片級別的HPMC[8,24]，但鮮有關(guān)于它在中藥粉體表面改性直接壓片工藝中應(yīng)用的總結(jié)，故本文基于近5年的相關(guān)文獻(xiàn)對此進(jìn)行綜述。

1 直壓級別的HPMC輔料

2 HPMC表面改性的直壓輔料及其在中藥粉末直接壓片工藝中的應(yīng)用

2.1 HPMC表面改性的二元共處理輔料 Li等[22]選擇片劑常用的3種類型的6種填充劑(即水溶性小分子，乳糖、甘露醇；水不溶性小分子，碳酸鈣、無水磷酸氫鈣；水難溶性大分子，淀粉、殼聚糖)與HPMC E3組合，通過噴霧干燥方法制備共處理輔料，研究輔料共處理前后粉體學(xué)性質(zhì)和物理機(jī)械性質(zhì)的變化，并采用休止角(AR)表征流動性，壓縮比(CR)、抗張強(qiáng)度(TS)表征物料的壓縮性，CR值越小，TS值越大，表明壓縮性越好，結(jié)果見表1。由此可知，除殼聚糖-HPMC組合外，其余組合共處理輔料的直壓性能均得到明顯改善。

表1 HPMC表面改性的二元共處理粒子的直壓性能

由此可知，共處理輔料直壓性能的改善主要?dú)w因于內(nèi)聚性和塑性形變能力均較強(qiáng)的HPMC在復(fù)合粒子表面的均一分布，然后對其共處理過程進(jìn)行優(yōu)化[25-26]，獲得流動性與壓縮性優(yōu)良的直壓輔料。在此基礎(chǔ)上，以甘露醇-HPMC共處理輔料為例進(jìn)行中試放大，并以梔子提取物、白芍提取物、五倍子提取物、巴戟天提取物、薏苡仁提取物為模型，按照不同比例(25∶75、50∶50、75∶25)分別與共處理輔料混合后直接壓片，考察其在中藥浸膏粉末直接壓片工藝中的適用性[27]。研究表明，所有中藥提取物的壓縮成型性均隨著共處理輔料添加而增加，表明中試放大制備的共處理輔料具有良好的直壓性能，而且與市售直壓輔料(甘露醇-300SD)比較，該共處理輔料呈現(xiàn)更優(yōu)的可壓性和更大的載藥量，在相同壓力(176 MPa)、載藥量(50%)下，含有該共處理輔料片劑的硬度增加了1～2倍[27]。綜上所述，HPMC可作為優(yōu)良的包衣材料制備直壓級共處理輔料，從而促進(jìn)粉末直壓技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展。

2.2 HPMC表面改性的三元共處理輔料 由于HPMC具有較好的塑性形變，導(dǎo)致復(fù)合粒子內(nèi)聚性較強(qiáng)，不利于片劑的崩解[15]，故除了二元共處理輔料外，Wang等[28]也探索了三元共處理輔料，以解決HPMC帶來的崩解遲緩問題，選擇不同粒徑的乳糖，通過噴霧干燥制備乳糖(核粒子)-HPMC(殼層，黏合劑)-交聯(lián)聚維酮(PVPP)(殼層，崩解劑)三元組合的共處理輔料，除了TS、CR外，還考察了屈服壓(YP)，其值越小，壓縮性越好，結(jié)果共處理三元輔料壓縮性能與未加PVPP的等比例二元共處理輔料相似，顯著優(yōu)于原料和等比例物理混合物，見表2。

表2 HPMC表面改性的三元共處理粒子的直壓性能

同時(shí)，考察了90目乳糖-10.5%HPMC-3.5%PVPP、200目乳糖-7%HPMC-3.5%PVPP組合在中藥(梔子提取物、五倍子提取物)直接壓片生產(chǎn)中的應(yīng)用。結(jié)果，中藥片劑抗張強(qiáng)度增加，崩解時(shí)間(7.2～10 min)不僅滿足2020年版《中國藥典》對中藥浸膏片的要求(60 min)，同時(shí)也滿足《歐洲藥典》對速釋片劑的要求(15 min)[28]。

3 HPMC表面改性的直壓級中藥復(fù)合粒子

與中藥比較，化藥服藥量、載藥量相對較少，使用直壓級輔料可有效改善其直壓性能，使其滿足直壓要求，但目前尚未發(fā)現(xiàn)關(guān)于HPMC作為改性劑改善化藥關(guān)鍵直壓性能的相關(guān)研究。與化藥比較，中藥粉體具有獨(dú)特的理化性質(zhì)，如成分復(fù)雜、易吸濕結(jié)塊、大多以無定型狀態(tài)存在等[29]，而且在片劑處方中用量較大，輔料用量較少[13]，自身直壓性能對片劑直壓成型的影響也強(qiáng)于化藥。

現(xiàn)有關(guān)于中藥制劑粉體直壓性能改善的研究大多選用二氧化硅作為改性劑[29-32]，以提高其流動性，但并未改善其壓縮性。另一方面，HPMC對粉體的改性研究多集中于輔料[11-12,16-18,33-36]，部分研究人員也開始嘗試將HPMC用于中藥粉體改性的研究。

Li等[37]選擇穿心蓮提取物作為模型藥，與少量6%HPMC混合，通過流化床底噴包衣工藝制備穿心蓮-HPMC復(fù)合粒子，研究中藥粉體共處理前后粉體學(xué)性質(zhì)的變化，采用卡爾指數(shù)(CI)、豪森比(HR)、AR表征物料的流動性，其數(shù)值越小，物料流動性越好。結(jié)果，與穿心蓮-HPMC等比例的物理混合物比較，對應(yīng)復(fù)合粒子的CI、HR、AR分別下降了64.8%、39.9%、27.8%，表明改性粒子具有較好的流動性，其主要原因?yàn)?1)改性粒子粒徑增大，粒徑分布更均勻；(2)改性粒子結(jié)構(gòu)近似球形，表面相對光滑。同時(shí)，研究人員采用TS-壓力曲線表征物料的壓縮性，發(fā)現(xiàn)在2～10 kN范圍內(nèi)，穿心蓮-HPMC復(fù)合粒子的TS增加了67%～96%，并采用TS-上沖壓曲線下面積(AUTCC)定量表征物料在2～10 kN范圍內(nèi)的壓縮性，其數(shù)值越大，說明壓縮性越好。結(jié)果，與穿心蓮-HPMC等比例物理混合物比較，對應(yīng)穿心蓮復(fù)合粒子的AUTCC增加了96.1%，主要是由于共處理后HPMC均勻分布在穿心蓮粒子表面，與穿心蓮提取物顯示出相同的改善趨勢。此外，將該復(fù)合粒子與1%硬脂酸鎂、1%微粉硅膠混合后進(jìn)行全自動連續(xù)直接壓片，隨機(jī)挑選進(jìn)行脆碎度、片重差異表征，發(fā)現(xiàn)均符合2020年版《中國藥典》的要求。

Li等[38-39]以干姜醇提物、葛根醇提物、茯苓醇提物、靈芝水提物、梔子水提物、陳皮粉碎物、穿心蓮粉碎物、茯苓粉碎物為模型藥物進(jìn)行研究，也得到了相似的結(jié)果，其流動性的改善主要源于(1)粒子結(jié)構(gòu)改善，與不規(guī)則、棒狀或針狀的原料比較，共處理后復(fù)合粒子大多呈球形或者類球形；(2)共處理后復(fù)合粒子粒徑增加，粒徑分布更均勻；(3)共處理后HPMC可有效包覆原料粒子，增加原粒子之間的距離并降低其接觸面積、范德華力，同時(shí)總結(jié)其壓縮成型性的相關(guān)機(jī)理為(1)HPMC具有較好的粘合性和壓縮性能，而且在中藥原粒子表面形成了有效的包裹層；(2)共處理后與原料和相同處方的物理混合物比較，復(fù)合粒子內(nèi)聚性顯著增加，而且在整個(gè)壓縮過程中主要發(fā)生塑性形變；(3)共處理后復(fù)合粒子展現(xiàn)出更均勻的粒徑分布、較小的松密度和振實(shí)密度，表明復(fù)合粒子的存在狀態(tài)更疏松，故在壓片過程中有更多的體積減少，從而改善其壓縮性；(4)流化包裹過程復(fù)雜，幾種現(xiàn)象會同時(shí)出現(xiàn)，如粒子間碰撞、固體橋和/或液體橋的產(chǎn)生、粒子間的相互嵌合等，均有助于提高物料壓縮性[38-43]。

綜上所述，通過共處理制備的復(fù)合粒子關(guān)鍵直壓性有顯著提高，如流動性、壓縮性等，其流動性直接參數(shù)(如CI、HR、AR等)顯著下降，壓縮性直接參數(shù)(如TS、AUTCC等)顯著上升，同時(shí)片重差異和脆碎度分別作為流動性、壓縮性的間接指標(biāo)，也符合2020年版《中國藥典》的相關(guān)要求；復(fù)合粒子的壓縮過程參數(shù)也有所改善，如壓縮比、屈服壓、出片力、快速彈性復(fù)原率、摩擦做功等顯著下降[38]，進(jìn)一步證實(shí)復(fù)合粒子具有優(yōu)良的壓縮性能，更適合片劑的生產(chǎn)。另外，Li等[38]發(fā)現(xiàn)以HPMC為改性劑時(shí)，通過流化床底噴包衣技術(shù)制備的中藥復(fù)合粒子吸濕速率、平衡吸濕量下降。今后，需關(guān)注復(fù)合粒子是否可顯著改善中藥粉體的結(jié)塊性等參數(shù)。

4 HPMC表面改性方法

目前，噴霧干燥技術(shù)、流化床底噴包衣技術(shù)是應(yīng)用較廣泛的共處理技術(shù)[23, 25]，其中前者易制備粒徑相對較小的類球形復(fù)合粒子，而后者易獲得粒徑較大、表面相對粗糙的復(fù)合粒子，兩者均有助于改善物料的流動性和壓縮性。Dong等[44]以HPMC為包衣材料，分別采用上述2種共處理方法對甘露醇、碳酸鈣進(jìn)行物理改性，發(fā)現(xiàn)兩者均可顯著提高原輔料可壓性、流動性、載藥量，但后者可壓性、潤滑敏感性、載藥量更優(yōu)，這可能是由于噴霧干燥包衣產(chǎn)生的粒子結(jié)構(gòu)大多為表面光滑的球形多孔粒子，而流化床底噴包衣產(chǎn)生者大多呈現(xiàn)大型多孔性的類球形聚集體，表面不規(guī)則，增強(qiáng)了粒子之間的接觸面積和機(jī)械咬合，從而更有利于粉末直壓。

5 展望

片劑在口服固體制劑的發(fā)展中發(fā)揮著越來越重要的作用，粉末直接壓片工藝作為其生產(chǎn)的首選方法，可顯著提高生產(chǎn)效率，降低成本，而且對于遇濕熱不穩(wěn)定的藥物更有優(yōu)勢。目前，雖然粉末直接壓片工藝在中藥制藥領(lǐng)域中已取得了一定進(jìn)展，但以輔料為主，而且現(xiàn)行《中國藥典》所收錄的中藥片劑均采用制粒后壓片工藝，表明HPMC在促進(jìn)中藥粉末直接壓片工藝的發(fā)展上有很大潛力，將其應(yīng)用于片劑生產(chǎn)中也有很大空間，但相關(guān)研究大多集中在流動性和壓縮性的改善，而且HPMC使用將會在一定程度上抑制有效成分的溶出。今后，可進(jìn)一步研究HPMC改性后的復(fù)合粒子的潤滑敏感性、吸濕性等與工業(yè)生產(chǎn)密切相關(guān)的參數(shù)；在改善粉體直壓性能時(shí)合理控制其用量，同時(shí)進(jìn)行其他結(jié)構(gòu)修飾(如形成孔隙結(jié)構(gòu))，從而更好地促進(jìn)它在粉末直壓技術(shù)中的應(yīng)用。