強(qiáng)化劑量低分子肝素輔助治療重度子癇前期合并胎兒生長(zhǎng)受限的效果探討

秦 峰

（綿陽(yáng)市人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 綿陽(yáng) 621000）

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類(lèi)型。子癇前期孕婦的臨床表現(xiàn)主要是血壓升高、蛋白尿、頭痛、惡心、嘔吐等。根據(jù)子癇前期的嚴(yán)重程度可將其分為輕度子癇前期和重度子癇前期。重度子癇前期孕婦多存在血壓和尿蛋白持續(xù)升高、肝腎功能異常、胎兒生長(zhǎng)受限（fetal G rowth restriction，F(xiàn)GR）等情況，可嚴(yán)重威脅母嬰的健康及生命安全。國(guó)外的報(bào)道指出，為子癇前期患者應(yīng)用低分子肝素進(jìn)行治療可降低其血液的黏稠度，改善其胎盤(pán)的血供，促進(jìn)其胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[1]。部分學(xué)者認(rèn)為，采用大劑量的低分子肝素治療重度子癇前期合并FGR 可提高母嬰的臨床受益率。但這一結(jié)論尚未得到充分證實(shí)。本文主要是探討用強(qiáng)化劑量的低分子肝素輔助治療重度子癇前期合并FGR的效果。

1 資料與方法

1.1 基線資料

經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，選取我院2018 年1 月至2020 年12 月收治的128 例重度子癇前期合并FGR 孕婦作為研究對(duì)象。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合重度子癇前期合并FGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；年齡≤40 歲；單胎妊娠；孕周為（28～33）+6 周；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：在近3 個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過(guò)抗凝藥物；合并有其他妊娠期并發(fā)癥；存在胎兒先天畸形；合并有嚴(yán)重的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病或精神疾病；存在器官功能障礙或凝血功能障礙；臨床資料不全。按照隨機(jī)數(shù)表法將其分為觀察組與對(duì)照組，每組各有64 例孕婦。對(duì)照組孕婦的平均年齡為（28.31±3.47）歲，平均孕周為（31.50±1.52）周。觀察組孕婦的平均年齡為（28.68±3.62）歲，平均孕周為（31.94±1.64）周。兩組孕婦的基線資料相比，P＞0.05。

1.2 方法

在兩組孕婦入院后讓其絕對(duì)臥床休息，對(duì)其進(jìn)行吸氧、解痙、擴(kuò)容、利尿及促進(jìn)胎兒肺成熟等治療，并用硫酸鎂注射液（生產(chǎn)廠家：湖北科倫藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20 057636；規(guī)格2.5 g/ 支）對(duì)其進(jìn)行治療。此藥的用法是：先用4 g的此藥對(duì)孕婦進(jìn)行靜脈滴注，在30 min內(nèi)滴注完畢，之后用此藥對(duì)其進(jìn)行靜脈泵注，泵注的速度為1～2 g/h，24 h 內(nèi)的用藥總量不得超過(guò)30 g。在此基礎(chǔ)上，用常規(guī)劑量的低分子肝素（生產(chǎn)廠家：Fragmin Vetter Pharma-Fertigung GmbH&Co.KG.；進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：J20171060 ；規(guī)格：0.2 mL:5000 IU）對(duì)對(duì)照組孕婦進(jìn)行輔助治療，方法是：用100 IU·kg-1·d-1的此藥對(duì)孕婦進(jìn)行皮下注射，每天用藥1 次。用強(qiáng)化劑量的低分子肝素（其藥品信息同上）對(duì)觀察組孕婦進(jìn)行輔助治療，方法是：用200 IU·kg-1·d-1的此藥對(duì)孕婦進(jìn)行皮下注射，每天分兩次給藥。兩組孕婦均連續(xù)治療7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

治療前后，比較兩組孕婦臍動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。臍動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)包括臍動(dòng)脈的收縮期與舒張末期血流速比（S/D）、阻力指數(shù)（resistance index，RI）和搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）。采用Logiq9 型彩超診斷儀（由通用電氣公司生產(chǎn)）對(duì)上述臍動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。治療前后，比較兩組孕婦的24 h 尿蛋白定量、血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平及其胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑及股骨長(zhǎng)度的增長(zhǎng)速度。采用Cobas C310 型全自動(dòng)生化分析儀（由羅氏公司生產(chǎn)）檢測(cè)24 h 尿蛋白定量和血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平。采用ACUSON X150 型彩超儀（由西門(mén)子公司生產(chǎn)）測(cè)量胎兒的頭圍、腹圍、雙頂徑及股骨長(zhǎng)度。治療后，比較兩組孕婦分娩時(shí)的孕周、分娩出血量及其新生兒的出生體重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 22.0 軟件處理本研究中的數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用χ2 檢驗(yàn)，計(jì)量資料用表示，用t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)比治療前后兩組孕婦臍動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療前，兩組孕婦臍動(dòng)脈的S/D、RI 及PI 相比，P＞0.05。治療后，觀察組孕婦臍動(dòng)脈的S/D、RI和PI 均小于對(duì)照組孕婦，P＜0.05。詳見(jiàn)表1。

表1 對(duì)比治療前后兩組孕婦臍動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（ ）

表1 對(duì)比治療前后兩組孕婦臍動(dòng)脈的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)（ ）

注：△與本組治療前相比，P ＜0.05 ；※與對(duì)照組治療后相比，P ＜0.05。

2.2 對(duì)比治療前后兩組孕婦的24h 尿蛋白定量及血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平

治療前，兩組孕婦的24 h 尿蛋白定量及血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平相比，P＞0.05。治療后，觀察組孕婦的24 h尿蛋白定量低于對(duì)照組孕婦，其血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平高于對(duì)照組孕婦，P＜0.05。詳見(jiàn)表2。

表2 對(duì)比治療前后兩組孕婦的24 h 尿蛋白定量及血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平（）

表2 對(duì)比治療前后兩組孕婦的24 h 尿蛋白定量及血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平（）

注：△與本組治療前相比，P ＜0.05 ；※與對(duì)照組治療后相比，P ＜0.05。

2.3 對(duì)比治療前后兩組孕婦胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)

治療前，兩組孕婦胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑及股骨長(zhǎng)度的增長(zhǎng)速度相比，P＞0.05。治療后，觀察組孕婦胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑及股骨長(zhǎng)度的增長(zhǎng)速度均快于對(duì)照組孕婦的胎兒，P＜0.05。詳見(jiàn)表3。

表3 對(duì)比治療前后兩組孕婦胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（mm/周， ）

表3 對(duì)比治療前后兩組孕婦胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)（mm/周， ）

注：△與本組治療前相比，P ＜0.05 ；※與對(duì)照組治療后相比，P ＜0.05。

2.4 對(duì)比治療后兩組孕婦分娩時(shí)的孕周、分娩出血量及其新生兒的出生體重

治療后，兩組孕婦分娩時(shí)的孕周、分娩出血量及其新生兒的出生體重相比，P＞0.05。詳見(jiàn)表4。

表4 對(duì)比治療后兩組孕婦分娩時(shí)的孕周、分娩出血量及其新生兒的出生體重（）

表4 對(duì)比治療后兩組孕婦分娩時(shí)的孕周、分娩出血量及其新生兒的出生體重（）

注：# 與對(duì)照組相比，P ＞0.05。

3 討論

低分子肝素是由普通肝素裂解而成。近年來(lái)，低分子肝素被逐漸應(yīng)用于重度子癇前期的治療中。用此藥治療重度子癇前期的主要機(jī)制是[3-4]：1）此藥能促進(jìn)纖維蛋白的溶解，阻斷紅細(xì)胞與血小板之間的橋連聚集，預(yù)防血栓形成。2）此藥能確保機(jī)體肝素的水平正常，糾正內(nèi)源性肝素缺乏，維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，間接降低血壓。3）此藥中含有的陰離子可保護(hù)腎小球基底膜的屏障功能，改善腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性，緩解腎小動(dòng)脈痙攣，減少蛋白尿。用低分子肝素治療重度子癇前期的療效已得到臨床證實(shí)，但此藥在促進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育方面的療效存在較為明顯的個(gè)體化差異。能否通過(guò)增加此藥的用量以達(dá)到進(jìn)一步改善母嬰結(jié)局的目的尚未得到共識(shí)[5]。本研究的結(jié)果顯示，治療后，與對(duì)照組孕婦相比，觀察組孕婦臍動(dòng)脈的S/D、RI和PI 均更小，其24 h 尿蛋白定量更低，血漿抗凝血酶-Ⅲ的水平更高，其胎兒頭圍、腹圍、雙頂徑及股骨長(zhǎng)度的增長(zhǎng)速度均更快，P＜0.05。這說(shuō)明，用強(qiáng)化劑量的低分子肝素輔助治療重度子癇前期合并FGR 可取得良好的效果。國(guó)外的研究證實(shí)，低分子肝素能有效阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)的傳導(dǎo)進(jìn)程，改善相關(guān)激酶的活性，進(jìn)而可達(dá)到保護(hù)器官功能的作用，且這一效應(yīng)具有劑量依賴性[6]?？鼓?Ⅲ屬于凝血酶抑制劑，可抑制精氨酸與絲氨酸肽鍵的結(jié)合，下調(diào)凝血因子的滅活功能，其水平越高則血液的黏稠度越低。既往的研究證實(shí)，子癇前期孕婦存在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，可導(dǎo)致其體內(nèi)抗凝血酶-Ⅲ的水平下降[7]。

本研究的結(jié)果證實(shí)，用強(qiáng)化劑量的低分子肝素輔助治療重度子癇前期合并FGR的效果顯著，能增加孕婦胎盤(pán)的血流灌注量，降低其血液的黏稠度，保護(hù)其腎臟功能，促進(jìn)其胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，且不會(huì)對(duì)其妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。