活血化瘀類中成藥治療神經(jīng)根型頸椎病臨床療效和安全性的Meta分析及GRADE證據(jù)等級評價

卜寒梅，李遠棟，楊 光，劉愛峰，馮敏山，王 平*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院 中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點實驗室，北京 100102

神經(jīng)根型頸椎?。╟ervical spondylotic radiculopathy，CSR）是由于頸椎間盤退變、突出、節(jié)段性不穩(wěn)定、骨質(zhì)增生或骨贅形成等原因在椎管內(nèi)或椎間孔處刺激和壓迫頸神經(jīng)根所致。CSR的主要癥狀為沿神經(jīng)根支配區(qū)的上肢麻木和（或）放射痛、發(fā)僵感。CSR在各型頸椎病中發(fā)病率最高，占60%～70%[1]。頸椎病的發(fā)病總體呈現(xiàn)出逐年升高和年輕化的趨勢[2]。CSR造成的頸神經(jīng)根性疼痛會嚴重影響正常生活工作，給患者帶來極大的痛苦。目前治療CSR的手段包括非手術(shù)和手術(shù)療法，大部分CSR患者經(jīng)非手術(shù)治療效果優(yōu)良[3]。在非手術(shù)治療中，中醫(yī)藥保守治療展現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢[4-5]。中醫(yī)藥保守治療主要包括中藥、手法、針刺等。中醫(yī)認為CSR屬于“項痹病”“痹癥”的范疇。有研究通過真實世界數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)CSR患者中醫(yī)辨證多屬氣滯血瘀證，基本病機是“經(jīng)絡(luò)閉阻，不通則痛”[6]。中成藥作為中醫(yī)藥現(xiàn)代化的產(chǎn)品，具有服用簡便、易于攜帶的優(yōu)勢，常見的劑型主要包括中藥傳統(tǒng)劑型（丸、散、膏等）和中藥現(xiàn)代劑型（顆粒劑、片劑、膠囊劑、合劑等）。常見的活血化瘀中成藥有頸舒顆粒、頸痛顆粒、痹祺膠囊等。常見的中藥組成包括：當歸、川芎、三七、紅花、桂枝、丹參、牛膝等[7]，具有活血化瘀、溫經(jīng)止痛、益氣養(yǎng)血的作用，以達到疏通經(jīng)絡(luò)、榮養(yǎng)經(jīng)脈之目的。目前，雖然有關(guān)于活血化瘀類中成藥聯(lián)合非藥物對比非藥物治療CSR的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCTs），然而其有效性及安全性仍然缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。本研究按照Cochrane系統(tǒng)評價方法和GRADE方法，客觀的評價活血化瘀類中成藥聯(lián)合非藥物對比非藥物治療CSR的臨床有效性及安全性，為臨床實際應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標準和排除標準

1.1.1 納入標準 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價的PICOS原則來制定納入標準：①研究對象（paticipation）：患者的性別、年齡、病例來源沒有限制。符合CSR診斷標準的患者。診斷標準參考《第二屆頸椎病專題座談會紀要》[8]或《第三屆全國頸椎病專題座談會紀要》[9]或《中醫(yī)病證診斷療效標準》[10]或《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]。②治療組（intervention）：對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合活血化瘀類中成藥。③對照組（control）：非藥物干預(yù)措施，如針刺、針刀、手法、牽引等。④結(jié)局指標（outcome）：總有效率、治愈率、不良反應(yīng)情況、視覺疼痛模擬量表（visual analogue scale，VAS）評分、疼痛等級評定指數(shù)（pain rating index，PRI）評分、現(xiàn)時疼痛強度（pesent pain intensity，PPI ）評分。⑤研究類型（study）：RCT，無論盲法采用與否。

1.1.2 排除標準 ①重復(fù)文獻或者數(shù)據(jù)相似的文獻；②綜述、Meta分析、系統(tǒng)評價、薈萃分析、會議報道、個案報道、專家經(jīng)驗及基礎(chǔ)實驗；③統(tǒng)計方法不當或數(shù)據(jù)資料不適合Meta分析的文獻。

1.2 文獻檢索

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 檢索自建庫以來至2021年4月31日的中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫以及英文數(shù)據(jù)庫PubMed、EMbase、Cochrane Library。

1.2.2 檢索詞 中文檢索詞如：神經(jīng)根型頸椎病、頸椎病、頸肩痛、片、丸、散、膠囊、顆粒、沖劑、口服液、隨機、隨機對照、RCT等。英文檢索詞如：cervical spondylotic radiculopathy、nerve root type cervical spondylosis、cervical spondylosis、tablet、pill、powder、capsule、granule、oral liquid、randomized、randomized control、RCT等。根據(jù)主題詞結(jié)合自由詞進行檢索，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫調(diào)整檢索方式并進行多次全面檢索，如字段限定檢索，包括主題、摘要、全文等，以及MeSH主題詞檢索、EMtree主題詞檢索等。

1.2.3 檢索式 針對不同數(shù)據(jù)庫的特點，采取相應(yīng)的不同的檢索式。例如，中國知網(wǎng)（CNKI）：[(SU＝神經(jīng)根型頸椎病) OR (SU＝頸椎病) OR (SU＝頸肩痛)] AND [(SU＝丸) OR (SU＝散) OR (SU＝片) OR(SU＝片) OR (SU＝膠囊) OR (SU＝顆粒) OR (SU＝?jīng)_劑) OR (SU＝口服液)] AND [(AB＝隨機) OR(AB＝隨機對照) OR (AB＝RCT)]；SU表示主題，AB表示摘要。PubMed全文數(shù)據(jù)庫：#1：cervical spondylotic radiculopathy OR nerve root type cervical spondylosis OR neck pain with radiculopathy OR cervical radiculopathy；#2：tablet OR pill OR powder OR capsule OR granule OR oral liquid；#3：randomized OR randomized control OR RCT；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)管理

由2名經(jīng)過培訓(xùn)的文獻篩選員根據(jù)擬定的納入和排除標準進行初選，如果出現(xiàn)意見分歧則由第3位研究者參與討論并協(xié)商決定，然后把各數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻分別導(dǎo)入EndNote X9軟件中排除重復(fù)文獻，再按照文獻題目及摘要排除不符合研究的文獻，篩選出合格的文獻進行全文閱讀，利用Excel表格提取合格文獻的數(shù)據(jù)信息（第1作者、發(fā)表年份、治療組及對照組樣本量、性別、年齡組成等基本信息、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標等），必要時可與文獻作者取得聯(lián)系，明確研究相關(guān)信息。

1.4 納入研究的質(zhì)量評價

由2名研究員對于符合納入標準的文獻采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊進行質(zhì)量評價，并按照“偏倚風(fēng)險評估”工具中的7個的項目：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、受試者和研究者的盲法、結(jié)果評價者的盲法、不完整數(shù)據(jù)報道、選擇性結(jié)果報告和其他偏倚，對每一項納入文獻做出“低風(fēng)險（low risk）”“高風(fēng)險（high risk）”“不清楚風(fēng)險（unclear risk）”的判斷，如果出現(xiàn)意見分歧則由第3位研究者參與討論并協(xié)商決定，最終生成偏倚風(fēng)險圖。

1.5 證據(jù)質(zhì)量

采用GRADE評價方法對研究結(jié)果進行系統(tǒng)評價。GRADE在干預(yù)性系統(tǒng)評價中可能降低證據(jù)質(zhì)量的5個因素：偏倚風(fēng)險、不一致性、不精確性、間接性及發(fā)表偏倚。利用GRADEpro軟件分別對上述5個因素進行評價并將證據(jù)質(zhì)量分為以下4種級別：高質(zhì)量、中等質(zhì)量、低質(zhì)量、極低質(zhì)量，級別的高低代表證據(jù)的強弱。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

運用Review Manager 5.3軟件行分析。對于二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），連續(xù)性變量使用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）和95% CI作為合并統(tǒng)計量。若P≥0.1、I2≤50%認為各研究之間不存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；若P＜0.1、I2＞50%認為各研究之間存在明顯的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，并進行敏感性分析，探討產(chǎn)生異質(zhì)性可能的原因。對納入研究數(shù)≥10的結(jié)局指標進行發(fā)表偏倚檢測，運用Review Manager 5.3軟件及Stata 15軟件繪制漏斗圖及Egger’s回歸圖，根據(jù)漏斗圖的對稱程度及Egger’s檢驗分析發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 檢索流程

按照檢索策略，經(jīng)初篩共檢索出3372篇文獻，經(jīng)嚴格篩選、剔除等，最終納入23篇[12-34]符合此次標準的研究，均為中文文獻。具體文獻檢索流程嚴格按照PRISMA文獻納入流程圖繪制，見圖1。

圖1 文獻檢索及納入流程圖Fig.1 Literature retrieval and inclusion flow chart

2.2 納入研究臨床特征

2.2.1 研究對象 本研究共納入病例共2110例，其中治療組共納入1063例，對照組共納入1047例。所有納入的23篇文獻均對受試者有明確的納入以及排除標準。其中有18項研究[12-18,20-29,33]描述了治療組與對照組基線資料具有可比性，組間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），基線信息主要包括性別、年齡及病程。剩余5項研究[19,30-32,34]未具體提供基線的信息，僅用文字提及基線具有可比性。具體文獻的臨床特征情況見表1。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Basic characteristic of included studies

2.2.2 干預(yù)措施 納入研究中，治療組干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥聯(lián)合對照組（針刺、針刀、銀質(zhì)針、推拿、手法、牽引）的一種或多種治療方法。其中有1項研究[21]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋針刀治療，有1項研究[27]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋銀質(zhì)針治療，有2項研究[12,26]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋針刺治療，有9項研究[13-14,17-18,24,28,31-33]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋手法（推拿）治療，有5項研究[15-16,20,22-23]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋牽引治療，有4項研究[19,25,29-30]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋手法（推拿）＋牽引治療，有1項研究[34]干預(yù)措施為活血化瘀類中成藥＋手法＋牽引＋針刺治療。雖然治療組使用的活血化瘀類中成藥組成不完全統(tǒng)一，但是總體以活血化瘀為治療基本大法，配合養(yǎng)血行氣、舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕、補腎活血等中藥。具體見表2。

表2 納入研究中成藥主要藥物組成Table 2 Main composition of Chinese patent medicines included in studies

續(xù)表1

2.3 納入研究質(zhì)量評價

使用Cochrane偏倚風(fēng)險評估工具對納入的23篇文獻方法質(zhì)量學(xué)進行評價，見圖2。有9項研究[12-14,16-17,22,27,29-30]采用隨機數(shù)字表法，有1項研究[15]運用軟件隨機，有2項研究[21,26]按照患者的就診順序隨機，有11項研究[18-20,23-25,28,31-34]僅提到“隨機”二字。在分配隱藏及盲法方面，僅有1項研究[24]提到對醫(yī)生和患者的盲法，剩余研究均未提及分配隱藏或盲法的實施。所有納入的研究均報告試驗的結(jié)局，體現(xiàn)完整性。在其他偏倚方面，所有納入的文獻均未提及。納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Fig.2 Risk of bias assessment for included studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 共納入22項研究[12,14-34]，納入受試者共2030例，其中治療組1023例，對照組1007例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＝1.00、I2＝0，各項研究結(jié)果之間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組在提高總有效率方面具有優(yōu)勢，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR＝4.16，95% CI (3.02，5.72)，P＜0.000 01]，見圖3。

圖3 納入研究總有效率的Meta分析Fig.3 Meta-analysis of total effective rate in included studies

2.4.2 治愈率 共納入19項研究[12,14-16,18-24,26-29,31-34]，納入受試者共1653例，其中治療組834例，對照組819例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＝0.94、I2＝0，各項研究結(jié)果之間無明顯異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組在提高治愈率方面具有優(yōu)勢，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR＝2.31，95% CI (1.84，2.89)，P＜0.000 01]，見圖4。

圖4 納入研究治愈率的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of recovery rate in included studies

2.4.3 VAS評分 共納入7項研究[12-14,27,29-30,34]，納入受試者共616例，其中治療組311例，對照組305例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＜0.000 01、I2＝95%，各項研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組在改善VAS評分方面具有優(yōu)勢，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [SMD＝-2.28，95% CI(-3.19，-1.38)，P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 納入研究VAS評分的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of VAS score in included studies

由于VAS評分的異質(zhì)性較高，采用逐一剔除納入研究的方法進行敏感性分析，以明確結(jié)論的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，逐一剔除每一項研究后重新進行Meta分析，合并效應(yīng)量結(jié)果變化不明顯。通過改變合并效應(yīng)量統(tǒng)計分析模型進行敏感性分析，改變統(tǒng)計分析模型為固定效應(yīng)模型后，結(jié)果顯示 [SMD＝-1.53，95% CI (-1.72，-1.34)，P＜0.000 01]，與對照組相比，治療組在改善VAS評分方面具有優(yōu)勢，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。因此，通過逐一剔除納入研究法和更換模型法進行敏感性分析均顯示VAS評分的合并效應(yīng)量變化不明顯。

為了明確VAS評分的異質(zhì)性來源，對VAS評分進行亞組分析，以干預(yù)時間、平均病程、樣本量、發(fā)表年份作為因子進行分析，見表3?？梢钥闯?，引起本研究高異質(zhì)性來源可能是干預(yù)時間、平均病程、樣本量、發(fā)表年份。

表3 VAS評分的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of VAS score

2.4.4 PRI評分 共納入2項研究[12,14]，納入受試者共180例，其中治療組90例，對照組90例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示P＜0.000 01、I2＝96%，各項研究結(jié)果之間存在一定的異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，對照組和治療組在改善PRI評分方面差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義 [SMD＝-1.35，95% CI (-3.13，0.43)，P＝0.14]，見圖6。

圖6 納入研究PRI評分的Meta分析Fig.6 Meta-analysis of PRI score in included studies

2.4.5 PPI評分 共納入2項研究[12,14]，納入受試者共180例，其中治療組90例，對照組90例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＝0.84、I2＝0，各項研究結(jié)果之間同質(zhì)性良好，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，治療組在改善PPI方面具有優(yōu)勢，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [SMD＝-0.58，95% CI (-0.88，-0.29)，P＝0.000 1]，見圖7。

圖7 納入研究PPI評分的Meta分析Fig.7 Meta-analysis of PPI score in included studies

2.4.6 不良事件 共納入6項研究[12,15,17,21,27,33]，納入受試者共564例，其中治療組282例，對照組282例。異質(zhì)性分析結(jié)果顯示，P＝0.22、I2＝34%，故采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，治療組不良事件發(fā)生率低于對照組，并且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 [OR＝0.22，95% CI (0.11，0.45)，P＜0.000 1]，見圖8。

圖8 不良事件發(fā)生情況的Meta分析Fig.8 Meta-analysis of incidence of adverse reactions in included studies

2.4.7 發(fā)表偏倚分析 針對總有效率和治愈率2個結(jié)局指標制作漏斗圖及Egger’s回歸圖，并進行Egger’s檢驗分析發(fā)表偏倚?？傆行实穆┒穲D顯示納入研究左右側(cè)不完全對稱，結(jié)合Egger’s檢驗結(jié)果（t＝4.90，P＝0.00＜0.05），考慮可能存在一定的發(fā)表偏倚（圖9）。治愈率的漏斗圖顯示納入研究左右側(cè)基本對稱，結(jié)合Egger’s檢驗結(jié)果（t＝0.82，P＝0.42＞0.05），說明發(fā)表偏倚沒有統(tǒng)計學(xué)差異（圖10）。

圖9 總有效率的漏斗圖 (A) 和Egger’s回歸圖 (B)Fig.9 Funnel plot (A) and Egger’s funnel plot (B) for total effective rate

圖10 治愈率的漏斗圖 (A) 和Egger’s回歸圖 (B)Fig.10 Funnel plot (A) and Egger’s funnel plot (B) for recovery rate

2.4.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評價 對納入研究的關(guān)鍵性結(jié)局指標（總有效率、治愈率、VAS評分、PRI評分、PPI評分、不良事件發(fā)生率）進行GRADE證據(jù)質(zhì)量評價。GRADE系統(tǒng)將證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個等級，有以下5項因素可以降低證據(jù)等級分別為偏倚風(fēng)險、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚。

總有效率、治愈率、不良事件發(fā)生率及PPI評分均為低質(zhì)量證據(jù)，PRI評分及VAS評分均為極低質(zhì)量證據(jù)。納入的所有研究均直接報告了結(jié)局指標，降級原因：①對于偏倚風(fēng)險而言，部分研究未說明具體的隨機方法，納入的所有研究均未提及分配隱藏的具體實施過程，對于盲法的實施及實施對象大部分研究并未說明，由于無法獲得研究的計劃書，故無法判斷選擇性報告的結(jié)果；②VAS評分和PRI評分存在一定的異質(zhì)性；③納入研究的疾病診斷標準及評價標準不一，以上均是導(dǎo)致證據(jù)等級降低的原因。具體見表4。

表4 納入文獻的GRADE證據(jù)質(zhì)量評價Table 4 Grade evidence quality evaluation of included studies

3 討論

CSR是臨床常見的頸椎病的類型，其主要癥狀為頸部疼痛、僵直、活動受限，伴單（雙）側(cè)上肢放射性麻木或疼痛等。CSR屬于中醫(yī)“項痹病”“痹癥”的范疇，各醫(yī)家認為項痹病的病因病機基本是由于慢性勞累、長時間低頭伏案工作或外感風(fēng)寒濕邪侵襲，導(dǎo)致痹阻經(jīng)脈，氣血不暢，不通則痛，造成頸項部疼痛，故其治療原則主要以活血通絡(luò)、舒筋止痛為主。中成藥可以根據(jù)需要制成不同的劑型，具有方便攜帶，易于服用的優(yōu)勢而被廣大患者所接受。活血化瘀類中成藥在治療CSR取得了較好的療效[35]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)許多活血化瘀類中藥具有改善血液循環(huán)、降低炎性介質(zhì)釋放等作用。例如，三七作為活血中藥，有雙向調(diào)節(jié)的作用，能夠化瘀、延緩衰老、擴張血管、改善血液循環(huán)[36-37]。葛根素通過參與細胞凋亡、分化，降低炎癥介質(zhì)的釋放而減輕疼痛，還具有減少血管阻力，增加血流量等作用[38]。葛根素還可以通過調(diào)解鈣離子的釋放，緩解肌肉痙攣以及延緩頸椎間盤退變[39]。朱傳武等[40]發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方（丹參、葛根、川芎、三七等）聯(lián)合電脈沖可以改善頸椎病動物模型大鼠血液流變性異常，降低血液黏度、抑制紅細胞聚集并改善其變形性、抑制血小板聚集，從而提高血流灌注，改善微循環(huán)，增加組織和器官的血液供應(yīng)。

本研究Meta結(jié)果顯示，活血化瘀類中成藥聯(lián)合非藥物治療CSR在提高臨床總有效率、治愈率，改善VAS評分、PPI評分方面優(yōu)于非藥物的治療，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。此外，活血化瘀類中成藥聯(lián)合非藥物組的不良事件發(fā)生率較非藥物組治療低，不良事件主要包括上腹脹悶及惡心嘔吐。通過對總有效率和治愈率進行發(fā)表偏倚檢測，結(jié)果提示納入研究的總有效率可能存在潛在的發(fā)表偏倚。通過逐一剔除納入研究法和更換模型法對總有效率進行敏感性分析均顯示合并效應(yīng)量變化不明顯。造成發(fā)表偏倚產(chǎn)生的主要原因可能是基于對陰性研究的認識[41]。大多數(shù)研究者只對陽性結(jié)果感興趣，從而更偏向于陽性結(jié)果的發(fā)表。另外，一些臨床試驗研究是由營利性機構(gòu)贊助，這會更利于獲得新治療方法的陽性結(jié)果。因此，建議在研究設(shè)計階段對發(fā)表偏倚進行針對性的預(yù)防，例如，研究者應(yīng)提前注冊試驗計劃書以防止在實施過程中的以偏概全。此外，在研究成果發(fā)表階段，相關(guān)機構(gòu)應(yīng)鼓勵研究者如實簡要發(fā)表研究的陰性結(jié)果，同時應(yīng)避免同行評議的雙重標準或利益沖突。

本研究采用GRADE證據(jù)分級評價了總有效率、治愈率、VAS評分、PRI總分、PPI評分、不良事件發(fā)生率的結(jié)局指標。結(jié)果顯示，總有效率、治愈率、不良事件發(fā)生率及PPI評分均為低質(zhì)量證據(jù)，PRI總分及VAS評分均為極低質(zhì)量證據(jù)。北美脊柱協(xié)會推薦將頸椎傷殘指數(shù)（neck disability index，NDI）、生活質(zhì)量量表和VAS評分作為評估神經(jīng)根型頸椎病治療效果的觀察指標[42]。雖然本研究顯示VAS評分證據(jù)質(zhì)量為極低質(zhì)量，但是這可能與納入文獻的質(zhì)量及異質(zhì)性較大等因素有關(guān)。另外，從本研究的結(jié)局指標來看，沒有文獻將生活質(zhì)量評價及NDI指數(shù)作為結(jié)局指標，這提示在研究設(shè)計中應(yīng)該合理選取觀察指標，不僅需要考慮疾病對患者癥狀、軀體功能等生理情況的影響，更要重視疾病對患者精神健康、社會關(guān)系、情感職能的影響。由于總有效率與治愈率2項指標的定義標準不一，是導(dǎo)致其作為GRADE證據(jù)等級降低的原因。值得注意的是，納入研究的結(jié)局指標均缺乏遠期隨訪情況，從而會影響結(jié)論的外推性。因此，在今后的研究中有待完善遠期的隨訪研究，加強對偏倚風(fēng)險的控制，以提高證據(jù)質(zhì)量等級。

本研究的局限性：①納入的文獻均為中文文獻，因此可能造成語種限制的偏倚；②納入的樣本量較少，在一定程度會影響檢驗效能；③納入研究的方法學(xué)質(zhì)量不高，在臨床實踐中，雖然手法、針刺等操作性治療手段，對實施者以及參與者設(shè)盲是不切實際的，但是建議數(shù)據(jù)采集整理、統(tǒng)計分析時，對結(jié)局評價者實施盲法以減少測量偏倚，提高結(jié)果的準確性；④研究中沒有涉及隨訪，導(dǎo)致遠期療效等重要結(jié)局指標無法獲得準確評價。

綜上所述，建議臨床試驗報告應(yīng)嚴格遵循中醫(yī)藥臨床隨機對照試驗報告規(guī)范，如CONSORT聲明或者CONSORT擴展聲明。研究質(zhì)量方法學(xué)應(yīng)嚴格參照Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險評估工具具體說明研究的隨機方法、分配隱藏、盲法的實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告以及其他偏倚因素等以減少選擇、實施、測量等偏倚，提高研究結(jié)果可信度與可重復(fù)性。在今后應(yīng)開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗，以進一步驗證活血化瘀類中成藥治療CSR有效性及安全性結(jié)論的準確性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突