歐盟草藥藥品注冊(cè)管理現(xiàn)狀與中藥歐盟注冊(cè)策略

瞿禮萍 ，王 梅 ，鄒文俊 *

1.成都中醫(yī)藥大學(xué) 西南特色中藥資源國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610037

2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610037

3.萊頓大學(xué)生物學(xué)研究所 中藥與天然藥物研究中心，荷蘭 萊頓 2300 RA

4.荷蘭SU生物醫(yī)藥有限公司，荷蘭 萊頓 2333 BE

中醫(yī)藥是我國(guó)具有原創(chuàng)性優(yōu)勢(shì)和巨大發(fā)展?jié)摿Φ膽?zhàn)略性產(chǎn)業(yè)，也是有望以我國(guó)為主導(dǎo)取得創(chuàng)新突破、對(duì)世界科技和醫(yī)學(xué)發(fā)展產(chǎn)生重大影響的領(lǐng)域。自國(guó)家“九五”攻關(guān)計(jì)劃以來(lái)，中醫(yī)藥的國(guó)際化發(fā)展受到高度重視和支持，中藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)成為中醫(yī)藥行業(yè)的重要任務(wù)。歐盟是全球最大的經(jīng)濟(jì)體，也是對(duì)傳統(tǒng)藥物接受度較高的西方地區(qū)。中藥、植物藥等傳統(tǒng)藥物在歐盟被稱為草藥藥品（herbal medicinal product，HMP），1965年歐盟第1部藥品法令65/65/EEC已將HMP納入藥品范疇，2004年《歐盟傳統(tǒng)草藥指令》（2004/24/EC）的頒布，更是以立法形式明確了傳統(tǒng)草藥的藥品地位。無(wú)論經(jīng)濟(jì)實(shí)力、消費(fèi)觀念，還是監(jiān)管環(huán)境，歐盟都是西方最成熟的植物藥市場(chǎng)，開(kāi)展歐盟注冊(cè)、推動(dòng)中藥進(jìn)入歐盟藥品市場(chǎng)則是中藥國(guó)際化和發(fā)展中藥產(chǎn)業(yè)的重要路徑[1-2]。目前，距離2004/24/EC頒布已經(jīng)17年，其規(guī)定的7年過(guò)渡期早已結(jié)束并在歐盟各成員國(guó)全面實(shí)施10年時(shí)間，歐盟已形成系統(tǒng)的HMP注冊(cè)管理制度，批準(zhǔn)了超過(guò)2500件HMP上市申請(qǐng)[3]，我國(guó)雖有地奧心血康膠囊、丹參膠囊、板藍(lán)根顆粒、豨薟草片和愈風(fēng)寧心片5個(gè)單方產(chǎn)品在歐盟成員國(guó)成功獲批[4-7]，但均為傳統(tǒng)HMP身份和成員國(guó)注冊(cè)途徑，要實(shí)現(xiàn)中藥進(jìn)入歐盟主流藥品市場(chǎng)尚有距離。本研究擬系統(tǒng)分析歐盟HMP注冊(cè)管理制度及其實(shí)施情況，探索未來(lái)開(kāi)展中藥歐盟注冊(cè)的策略與思路，為國(guó)內(nèi)中藥企業(yè)及政府相關(guān)部門提供參考。

1 歐盟HMP注冊(cè)管理制度

1.1 注冊(cè)管理法規(guī)體系

1.1.1 法令與有關(guān)指南 法令與相關(guān)指南構(gòu)成了歐盟HMP注冊(cè)管理的法規(guī)框架體系。2001/83/EC是歐盟監(jiān)管人用藥品注冊(cè)、生產(chǎn)、銷售、廣告及包裝標(biāo)簽等的綜合性法令，也是監(jiān)管HMP的核心，其余還包括對(duì)該法令進(jìn)行修訂或補(bǔ)充的3部法令。其中，2004/27/EC主要修訂了人用藥品研發(fā)、藥物警戒等方面[8]；2003/63/EC主要修訂了附錄1藥品申請(qǐng)文件的要求，并結(jié)合HMP特殊性對(duì)相應(yīng)申報(bào)資料做出了規(guī)定[9]；2004/24/EC專門對(duì)HMP注冊(cè)有關(guān)內(nèi)容進(jìn)行修訂，提出傳統(tǒng)應(yīng)用HMP的注冊(cè)類別并實(shí)行簡(jiǎn)化注冊(cè)[10]。在指南方面，歐盟圍繞HMP質(zhì)量、非臨床評(píng)價(jià)、臨床評(píng)價(jià)及特定安全性問(wèn)題制定了系列文件，包括計(jì)劃書(shū)（concept paper，CP）、意見(jiàn)書(shū)（reflection paper，RP）、技術(shù)指南（guideline，G）、問(wèn)與答（questions and answers，Q&A）和公開(kāi)聲明（public statement，PS）5種類型。CP是經(jīng)初步調(diào)研后提出的實(shí)施建議、構(gòu)想和設(shè)計(jì)，成熟度最低。RP是針對(duì)具體問(wèn)題提出的體會(huì)、意見(jiàn)或建議，成熟度較CP更高。G是成熟度最高的指南文件，CP和RP經(jīng)討論協(xié)商后可轉(zhuǎn)變?yōu)镚。Q&A是針對(duì)某一主題以問(wèn)答形式展示審評(píng)中的常見(jiàn)問(wèn)題，是供申請(qǐng)者或公眾快速查閱相關(guān)問(wèn)題的文件。PS主要針對(duì)藥物警戒相關(guān)問(wèn)題，用以警示公眾用藥安全。統(tǒng)計(jì)截至2021年7月歐洲藥品局（European Medicine Agency，EMA）網(wǎng)站公布信息（表1）顯示，歐盟已發(fā)布各類有關(guān)指南文件41個(gè)，以PS、RP和G居多，提示其指南文件已趨于成熟，對(duì)法令形成了有效補(bǔ)充。從涉及的內(nèi)容看，以HMP質(zhì)量和特定安全性問(wèn)題居多，且大多為2004/24/EC實(shí)施初期發(fā)布，并在近幾年進(jìn)行了相應(yīng)修訂。

表1 歐盟發(fā)布的HMP有關(guān)指南文件數(shù)量Table 1 Number of scientific guidelines for HMP issued by European Union

1.1.2 歐盟草藥專論與準(zhǔn)入目錄 歐盟草藥專論（European Union monograph，EUM）和準(zhǔn)入目錄（list entries，LE）也是歐盟HMP注冊(cè)法規(guī)體系的重要組成，二者均經(jīng)由EMA下設(shè)的HMP委員會(huì)（Committee on Herbal Medicinal Products，HMPC）評(píng)價(jià)制定。EUM是依據(jù)2001/83/EC和2004/24/EC的規(guī)定，評(píng)價(jià)特定草藥已有的安全性與有效性相關(guān)文獻(xiàn)資料而制定，是由HMPC發(fā)布的類指南文件，內(nèi)容結(jié)構(gòu)與產(chǎn)品特性摘要類似。LE是在EUM基礎(chǔ)上進(jìn)一步評(píng)價(jià)安全性資料（尤其遺傳毒性）后制定，最終由歐盟委員會(huì)發(fā)布的法定文件。二者代表了歐盟層面對(duì)草藥安全與有效性的科學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)論，構(gòu)成了各成員國(guó)藥品主管機(jī)構(gòu)（national competent authority，NCA）審批相關(guān)HMP注冊(cè)申請(qǐng)中的審評(píng)基礎(chǔ)和重要依據(jù)，可替代相應(yīng)的安全性、有效性研究資料或傳統(tǒng)應(yīng)用證據(jù)，且歐盟規(guī)定通常情況下NCA需遵循EUM的內(nèi)容，LE更具有法律強(qiáng)制效力。本課題組前期已撰文系統(tǒng)分析二者的概念、分類、在HMP各注冊(cè)程序中的作用等問(wèn)題[11-15]。截至2021年7月，HMPC已制定發(fā)布166個(gè)EUM，由歐盟委員會(huì)發(fā)布13個(gè)LE[16]。EUM和LE與前述法令和指南共同構(gòu)成了歐盟HMP的注冊(cè)管理法規(guī)體系，且隨著歐盟評(píng)價(jià)草藥數(shù)量的增多，其在節(jié)約HMP研發(fā)與審評(píng)資源以及促進(jìn)歐盟范圍內(nèi)HMP領(lǐng)域技術(shù)的協(xié)調(diào)統(tǒng)一，日益發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

1.2 上市途徑

如圖1所示，歐盟藥品注冊(cè)上市途徑包括集中程序、分散程序、互認(rèn)可程序及成員國(guó)程序。其中，集中程序由EMA負(fù)責(zé)審評(píng)，針對(duì)整個(gè)歐盟市場(chǎng)，主要適用于治療腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、艾滋病、糖尿病、免疫相關(guān)疾病等疾病領(lǐng)域或用作孤兒藥的HMP。另3類程序均由各成員國(guó)NCA負(fù)責(zé)審評(píng)，對(duì)適應(yīng)癥未作限定。分散程序和互認(rèn)可程序?yàn)闅W盟互認(rèn)可原則下的2類上市途徑，分散程序?yàn)槲丛@得歐盟任一成員國(guó)批準(zhǔn)的HMP同時(shí)將申請(qǐng)遞交至多個(gè)成員國(guó)，互認(rèn)可程序是HMP在某一成員國(guó)獲批后向其他成員國(guó)提出申請(qǐng)的情形。它們均以率先啟動(dòng)審評(píng)的國(guó)家作為參考成員國(guó)（reference member state，RMS）進(jìn)行技術(shù)評(píng)價(jià)并撰寫(xiě)評(píng)估報(bào)告，其余受理申請(qǐng)的國(guó)家作為有關(guān)成員國(guó)（concerned member state，CMS），不再單獨(dú)審評(píng)，主要核實(shí)RMS提供的評(píng)估報(bào)告；除發(fā)生嚴(yán)重威脅公眾健康的事件外，CMS應(yīng)認(rèn)可RMS的審批決定。HMP通過(guò)分散程序和互認(rèn)可程序可在歐盟多個(gè)成員國(guó)上市銷售。成員國(guó)程序則是針對(duì)單一成員國(guó)提出申請(qǐng)，最終只能在1個(gè)國(guó)家上市。分散程序和互認(rèn)可程序相對(duì)于成員國(guó)程序，避免了不同成員國(guó)對(duì)同一藥品的重復(fù)審評(píng)，既節(jié)約審評(píng)資源、提高注冊(cè)效率，也促進(jìn)了技術(shù)協(xié)調(diào)統(tǒng)一，是對(duì)集中程序與成員國(guó)程序的有效補(bǔ)充。值得注意的是，2004/24/EC第16d(1)條明確規(guī)定分散程序和互認(rèn)可程序只適用于已建立相應(yīng)草藥EUM或LE的HMP。

1.3 注冊(cè)類別

根據(jù)2001/83/EC和2004/24/EC，歐盟HMP注冊(cè)類別包括新型HMP、固有應(yīng)用（well-established medicinal use，WEU）HMP和傳統(tǒng)應(yīng)用（traditional medicinal use，TU）HMP這3類，見(jiàn)圖1。新型HMP主要針對(duì)無(wú)人用經(jīng)驗(yàn)的全新產(chǎn)品，等同于新藥，須完成歐盟通用技術(shù)文件模塊3～5中的產(chǎn)品理化、生物或微生物、藥理、毒理和臨床試驗(yàn)等所有研究，進(jìn)行完整申請(qǐng)。WEU HMP適用于在歐盟應(yīng)用超過(guò)10年、具有明確的定量使用數(shù)據(jù)和能充分反映草藥安全與有效性科學(xué)文獻(xiàn)的產(chǎn)品，這又被稱為文獻(xiàn)申請(qǐng)，可采用相應(yīng)科學(xué)文獻(xiàn)替代模塊4、5的非臨床和臨床試驗(yàn)研究報(bào)告，如公開(kāi)發(fā)表的對(duì)照試驗(yàn)研究、隊(duì)列或縱貫性研究、觀察性研究、病理對(duì)照研究及包括WHO專論、德國(guó)E委員會(huì)專論、歐洲植物療法科學(xué)合作組織專論在內(nèi)的規(guī)范人用資料集等[17]；若上述文獻(xiàn)資料無(wú)法達(dá)到最低要求，則需另行補(bǔ)充研究數(shù)據(jù)，則為混合申請(qǐng)。TU HMP是2004/24/EC針對(duì)具有長(zhǎng)期人用歷史但無(wú)法滿足WEU規(guī)定的HMP而設(shè)定，無(wú)需提供科學(xué)文獻(xiàn)逐項(xiàng)支撐模塊4、5中非臨床和臨床研究中的每個(gè)研究項(xiàng)目資料，只需采用文獻(xiàn)、專家證據(jù)和安全性綜述與報(bào)告證明產(chǎn)品具有充分的傳統(tǒng)應(yīng)用及安全性，即為簡(jiǎn)化注冊(cè)。但與此同時(shí)，歐盟對(duì)TU HMP亦有嚴(yán)格限定條件，如無(wú)需醫(yī)師診斷和干預(yù)，劑型只能為口服、外用或吸入制劑，須有充分傳統(tǒng)應(yīng)用資料證明產(chǎn)品在特定條件下使用無(wú)害、且在藥品申請(qǐng)日之前已有30年以上藥用歷史（含在歐盟藥用超過(guò)15年）等?？梢?jiàn)，除新型HMP外，WEU和TU HMP均具有人用經(jīng)驗(yàn)，歐盟依據(jù)其人用證據(jù)的科學(xué)性程度，對(duì)申報(bào)技術(shù)要求做出不同程度的減免。前述EUM實(shí)際上是基于這2類HMP已有的文獻(xiàn)資料進(jìn)行科學(xué)評(píng)價(jià)后予以制定，亦分為WEU和TU EUM 2類，LE則僅針對(duì)TU HMP。

圖1 歐盟HMP的上市途徑與注冊(cè)類別Fig.1 Market access and category of registration for HMP in European Union

2 歐盟HMP注冊(cè)審評(píng)審批現(xiàn)狀

2004/24/EC對(duì)TU HMP注冊(cè)類別的補(bǔ)充，標(biāo)志著歐盟HMP注冊(cè)管理制度的完善，對(duì)規(guī)范歐盟HMP監(jiān)管和貿(mào)易流通有著積極促進(jìn)作用。本部分依據(jù)EMA網(wǎng)站最新數(shù)據(jù)[3]，統(tǒng)計(jì)分析2004/24/EC實(shí)施（2004年4月30日）至2016年12月31日歐盟HMP注冊(cè)審批相關(guān)信息。

2.1 審評(píng)審批概況

2004/24/EC實(shí)施后，歐盟于2009、2010和2016年先后批準(zhǔn)了3個(gè)新型HMP，分別為茶多酚軟膏、大麻口腔黏膜噴劑和樺樹(shù)皮膠。統(tǒng)計(jì)TU HMP和WEU HMP的審評(píng)審批情況，在TU HMP方面，歐盟各成員國(guó)合計(jì)受理2730件申請(qǐng)，有1719件獲批，另有240件不予批準(zhǔn)、197件為撤回、574件處于審評(píng)中；以“批準(zhǔn)件數(shù)/(批準(zhǔn)件數(shù)＋不批準(zhǔn)件數(shù)＋撤回件數(shù))”計(jì)算批準(zhǔn)率，為79.73%；在WEU HMP方面，歐盟各國(guó)合計(jì)受理1428件申請(qǐng)，批準(zhǔn)了862件，另有64件不予批準(zhǔn)、181件為撤回、321件處于審評(píng)中，同前述TU HMP計(jì)算平均批準(zhǔn)率為76.62%，其中，批準(zhǔn)的WEU HMP申請(qǐng)中有3件涉及的產(chǎn)品在獲批3年內(nèi)未在市場(chǎng)銷售或連續(xù)撤市3年，其上市許可依據(jù)歐盟“日落條款”[18]已失效，未計(jì)入表2中；其余還包括64件不予批準(zhǔn)、181件撤回和321件處于審評(píng)中的申請(qǐng)。從獲批的歷年趨勢(shì)看，如表2所示，WEU HMP相對(duì)較為穩(wěn)定，2008年前維持在約50件/年，其后稍有上升，基本保持在70～100件/年；而TU HMP作為2004年提出的新注冊(cè)類別，在2008年以前的批準(zhǔn)量為個(gè)位數(shù)，隨著實(shí)施2004/24/EC的成員國(guó)增多，其后逐步增加，尤其2004/24/EC規(guī)定的全面實(shí)施過(guò)渡期于2011年結(jié)束，該年度批準(zhǔn)量達(dá)374件，至2014年后逐步恢復(fù)至120～140件/年的水平。

表2 歐盟及各成員國(guó)批準(zhǔn)的各類HMP數(shù)量[3]Table 2 Number of HMP approved by European Union and its member states[3]

2.2 各成員國(guó)審評(píng)審批情況

歐盟批準(zhǔn)的3個(gè)新型HMP中，Episalvan是以集中程序途徑在整個(gè)歐盟市場(chǎng)獲得上市許可，由EMA審評(píng)。茶多酚軟膏和大麻口腔黏膜噴劑均以互認(rèn)可程序途徑上市，前者首先在德國(guó)提出申請(qǐng)并獲批上市，以德國(guó)為RMS，其后提出上市申請(qǐng)的CMS包括奧地利、法國(guó)、比利時(shí)、意大利、西班牙等22個(gè)成員國(guó)。大麻口腔黏膜噴劑的RMS為荷蘭，CMS包括奧地利、比利時(shí)、丹麥、芬蘭、法國(guó)等17個(gè)成員國(guó)。

截至2021年7月，歐盟TU HMP和WEU HMP均通過(guò)成員國(guó)程序或互認(rèn)可程序、分散程序申請(qǐng)，由NCA負(fù)責(zé)審評(píng)。分析二者在各成員國(guó)的受理和批準(zhǔn)情況，見(jiàn)表3。在TU HMP方面，其申請(qǐng)主要分布在德國(guó)、英國(guó)、波蘭和奧地利，分別為513、450、315、224件，合計(jì)占總受理數(shù)的55.02%，其后為法國(guó)（171件，6.26%）、西班牙（162件，5.93%）、匈牙利（115件，4.21%）、瑞典（87件，3.19%）、愛(ài)爾蘭（85件，3.11%）和荷蘭（80件，2.93%）。在WEU HMP方面，受理申請(qǐng)的成員國(guó)分布集中度更高，大量申請(qǐng)集中在德國(guó)，受理申請(qǐng)數(shù)為447件，占總受理數(shù)33.01%，其余各成員國(guó)均不足100件，占比多在5%及以下。進(jìn)一步計(jì)算各成員國(guó)的批準(zhǔn)率發(fā)現(xiàn)，在TU HMP受理件數(shù)排名前10位的成員國(guó)中，批準(zhǔn)率普遍較高，有7個(gè)國(guó)家高于TU HMP的平均批準(zhǔn)率（79.73%），以匈牙利最易獲批，其完成審評(píng)的65件申請(qǐng)全部獲批，批準(zhǔn)率為100%；奧地利、愛(ài)爾蘭、瑞典、法國(guó)已完成審評(píng)的申請(qǐng)中，也無(wú)不予批準(zhǔn)的TU HMP申請(qǐng)，僅涉及部分企業(yè)撤回的情形；西班牙、德國(guó)是審批相對(duì)嚴(yán)格的成員國(guó)，不予批準(zhǔn)率分別為34.84%、23.45%，遠(yuǎn)高于其余國(guó)家。在WEU HMP方面，受理件數(shù)排名前10位中有5個(gè)國(guó)家的批準(zhǔn)率高于平均水平（76.62%）；其中奧地利、羅馬尼亞、斯洛文尼亞的批準(zhǔn)率均為100.00%，瑞典、法國(guó)完成審評(píng)的WEU HMP申請(qǐng)中亦無(wú)不予批準(zhǔn)的情形，僅涉及少數(shù)企業(yè)撤回申請(qǐng)；德國(guó)的批準(zhǔn)率與歐盟平均水平相似，為76.05%；立陶宛、克羅地亞和捷克共和國(guó)的不予批準(zhǔn)率相對(duì)較高。

表3 受理TU HMP和WEU HMP件數(shù)排名前10位的歐盟成員國(guó)[3]Table 3 Top 10 European Union’s member states in application number of TU HMP and WEU HMP[3]

2.3 已獲批HMP的特點(diǎn)

2.3.1 藥味組成 從藥味組成看，歐盟批準(zhǔn)的3個(gè)新型HMP均為來(lái)自單一藥味的單方產(chǎn)品，茶多酚軟膏是從綠茶水提物中進(jìn)一步精制的兒茶素類成分（質(zhì)量分?jǐn)?shù)＞80%），大麻口腔黏膜噴劑是大麻的液化二氧化碳提取物，主要活性成分為δ-9-四氫大麻酚和大麻二醇，樺樹(shù)皮膠是樺樹(shù)皮的正庚烷提取物。TU HMP和WEU HMP則均涉及由2味或以上藥味組成的復(fù)方，以TU HMP中的復(fù)方產(chǎn)品相對(duì)更多，涉及641件，占獲批TU HMP申請(qǐng)總體的37.30%，WEU HMP為158件，占獲批WEU HMP申請(qǐng)的18.39%。如表4所示，統(tǒng)計(jì)歐盟公布的630件復(fù)方TU HMP和WEU HMP的藥味數(shù)，結(jié)果提示這2類申請(qǐng)所涉及HMP的藥味組成均以2～4味居多，合計(jì)分別占78.26%、65.80%；但復(fù)方TU HMP中仍有111件（17.62%）申請(qǐng)的藥味組成為5～9味，有18件申請(qǐng)的組成超過(guò)10味；歐盟公布的155件復(fù)方WEU HMP中亦有47件（30.32%）申請(qǐng)的為5～9味藥組成，有4件申請(qǐng)的藥味組成超過(guò)10味。其他是指包括維生素或礦物質(zhì)的復(fù)方HMP，TU HMP和WEU HMP的占比分別為1.27%、1.29%。

表4 歐盟成員國(guó)批準(zhǔn)復(fù)方WEU和TU HMP的藥味數(shù)[3]Table 4 Number of component in compound HMPs approved by European Union’s member states[3]

2.3.2 治療領(lǐng)域 歐盟批準(zhǔn)的3個(gè)新型HMP中，茶多酚軟膏用于尖銳濕疣，大麻口腔黏膜噴劑用于多發(fā)性硬化癥引起的痙攣，樺樹(shù)皮膠用于局部深度創(chuàng)傷，如燒傷或手術(shù)植皮等。同時(shí)，本部分依據(jù)EMA網(wǎng)站檢索項(xiàng)中設(shè)置的治療領(lǐng)域情況，分析已獲批TU HMP和WEU HMP的適應(yīng)癥（部分申請(qǐng)涉及多個(gè)），統(tǒng)計(jì)其治療領(lǐng)域出現(xiàn)的頻次并計(jì)算占比，見(jiàn)表5。TU HMP涉及的治療領(lǐng)域以感冒與咳嗽、心理應(yīng)激及情感障礙、胃腸疾病、尿路及婦科疾病和睡眠障礙居多，且申請(qǐng)件數(shù)的分布較為平衡，占TU HMP總申請(qǐng)數(shù)的9.84%～18.45%；其余相繼為疼痛及炎癥、口腔和咽部疾病、皮膚疾病和小傷口、靜脈微循環(huán)障礙、疲勞和虛弱等。WEU HMP的治療領(lǐng)域集中度相對(duì)更高，雖然也以感冒與咳嗽居首位，但占比約達(dá)25.31%，其后僅有尿路及婦科疾病、心理應(yīng)激及情感障礙的占比約10%左右，其余領(lǐng)域占比均為個(gè)位數(shù)，分別為便秘、睡眠障礙、靜脈微循環(huán)障礙、疼痛及炎癥等。此外，尚有分別約7.15%、22.22%獲批TU HMP與WEU HMP申請(qǐng)的治療領(lǐng)域?yàn)椤捌渌保@主要指未在EMA網(wǎng)站檢索項(xiàng)中設(shè)置的領(lǐng)域，包括心血管疾病、改善肝功能、腦供血不足等非自我藥療范疇?？梢?jiàn)，TU HMP仍有少數(shù)產(chǎn)品獲批用于需醫(yī)師診斷或干預(yù)的疾病，但主要為經(jīng)醫(yī)師排除嚴(yán)重情況的輕微病癥或輔助治療，如歐益母草的適應(yīng)癥為“經(jīng)醫(yī)師排除嚴(yán)重情況，用于緩解神經(jīng)性心臟疾病的心悸癥狀”，這類心血管疾病經(jīng)醫(yī)師排除嚴(yán)重情況后，患者經(jīng)初次診療后一定時(shí)期內(nèi)日常用藥亦可基本實(shí)現(xiàn)自我藥療。由于歐盟未對(duì)WEU HMP的適應(yīng)癥進(jìn)行限定，由表5可見(jiàn)其申請(qǐng)中涉及的“其他”治療領(lǐng)域占比明顯高于TU HMP。

表5 歐盟批準(zhǔn)TU HMP和WEU HMP的治療領(lǐng)域[3]Table 5 Therapeutic area of TU HMPs and WEU HMPs approved by European Union[3]

2.3.3 所涉及草藥的EUM評(píng)價(jià)制定 本部分分析歐盟各成員國(guó)批準(zhǔn)的1066件單方TU HMP和694件單方WEU HMP申請(qǐng)所涉及草藥的EUM評(píng)價(jià)制定情況（表6），提示EUM與歐盟HMP注冊(cè)審批具有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。其中，在1066件單方TU HMP申請(qǐng)中，合計(jì)涉及162味草藥，有113味已經(jīng)完成EUM的評(píng)價(jià)，其中的108味草藥制定EUM，另5味草藥經(jīng)評(píng)價(jià)不符合歐盟對(duì)TU HMP的要求而發(fā)布PS；在694件單方WEU HMP申請(qǐng)中，共涉及61味草藥，其中有47味已完成EUM評(píng)價(jià)，分別發(fā)布了45個(gè)EUM和2個(gè)PS。進(jìn)一步分析已制定TU EUM和WEU EUM的草藥，分別約24.07%（26味）和22.22%（10味）的草藥只有1件TU或WEU HMP注冊(cè)申請(qǐng)，其余大部分已制定EUM的草藥均涉及2件及以上，提示EUM已在歐盟HMP注冊(cè)實(shí)際中得到相當(dāng)程度的應(yīng)用，這與Peschel[19]對(duì)2004—2012年歐盟各成員國(guó)批準(zhǔn)的HMP分析結(jié)果一致?？梢?jiàn)，EUM對(duì)于申報(bào)企業(yè)和監(jiān)管當(dāng)局均具有重要價(jià)值。此外，尚有少數(shù)發(fā)布PS的草藥亦有相關(guān)HMP申請(qǐng)獲批，如HMPC雖然發(fā)布了歐槲寄生PS，但仍有12件TU HMP和8件WEU HMP申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)，這也是歐盟藥品監(jiān)管集中與分權(quán)并存特點(diǎn)的體現(xiàn)。

表6 歐盟批準(zhǔn)單方HMP申請(qǐng)所涉及草藥的EUM評(píng)價(jià)數(shù)量[3]Table 6 Number of EUM evaluations of medicinal herbs involved in mono-HMPs application approved by European Union[3]

3 中藥歐盟注冊(cè)的思路與策略

3.1 注冊(cè)類別與上市途徑多元化發(fā)展

自國(guó)家“九五”以來(lái)，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)相繼啟動(dòng)中藥歐盟注冊(cè)工作。雖然亦有少數(shù)產(chǎn)品在歐盟成員國(guó)獲批上市，但均以TU HMP身份通過(guò)成員國(guó)程序途徑在歐盟各成員國(guó)進(jìn)行注冊(cè)，適應(yīng)癥被限制為自我藥療范圍，上市后僅能進(jìn)入單一歐盟成員國(guó)，注冊(cè)效率低，市場(chǎng)受益有限。歐盟HMP有3種注冊(cè)類別，根據(jù)前述分析，歐盟獲批的HMP雖然以TU HMP獲批申請(qǐng)（1719件）最多，平均批準(zhǔn)率為79.73%，但亦有大量的WEU HMP（862件）取得上市許可，且其平均批準(zhǔn)率為76.62%，與TU HMP較為接近，另有3個(gè)新型HMP獲批。反觀我國(guó)中藥新藥上市申請(qǐng)的平均批準(zhǔn)率，本課題組前期統(tǒng)計(jì)2007—2019年數(shù)據(jù)結(jié)果僅為15%[20]。盡管中藥在歐盟注冊(cè)的難度大于歐盟本土HMP，這依然提示了中藥歐盟注冊(cè)類別多樣化的可行性。與此同時(shí)，本研究發(fā)現(xiàn)歐盟獲批HMP的上市途徑也是多樣的，除了成員國(guó)程序，亦有相當(dāng)產(chǎn)品通過(guò)互認(rèn)可程序、分散程序甚至集中程序形式進(jìn)入歐盟多個(gè)成員國(guó)甚至整個(gè)歐盟藥品市場(chǎng)。因而，中藥不應(yīng)局限于僅以TU HMP在單一歐盟成員國(guó)開(kāi)展注冊(cè)，國(guó)內(nèi)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)歐盟WEU HMP和新型HMP相關(guān)技術(shù)要求的關(guān)注，根據(jù)企業(yè)自身情況和產(chǎn)品特點(diǎn)的不同，逐步探索形成中藥歐盟市場(chǎng)準(zhǔn)入的多元注冊(cè)模式，有效提高注冊(cè)效率和歐盟藥品市場(chǎng)份額。

3.2 不同類別HMP注冊(cè)的歐盟成員國(guó)選擇有所差異

歐盟HMP上市途徑中僅有集中程序由EMA直接負(fù)責(zé)審評(píng)，其余均由各成員國(guó)NCA負(fù)責(zé)。同時(shí)，僅有適應(yīng)癥屬于腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病等領(lǐng)域的HMP方可通過(guò)集中程序上市，絕大部分只能以分散程序、互認(rèn)可程序或成員國(guó)程序上市銷售。因而，大多情況下中藥歐盟注冊(cè)會(huì)涉及注冊(cè)成員國(guó)的選擇。已有的研究[2,21]從對(duì)HMP身份的認(rèn)可度、技術(shù)要求門檻、市場(chǎng)規(guī)模及已成功注冊(cè)中藥產(chǎn)品的國(guó)別等角度考慮，建議中藥歐盟注冊(cè)優(yōu)先選擇比利時(shí)、德國(guó)、法國(guó)、荷蘭、英國(guó)等，并盡可能避免希臘、愛(ài)爾蘭、意大利、盧森堡等。本研究分析結(jié)果提示，不同注冊(cè)類別的HMP其在各成員國(guó)的受理與批準(zhǔn)情況有所差異。WEU HMP申請(qǐng)分布的成員國(guó)高度集中在德國(guó)，涉及447件，占?xì)W盟受理總數(shù)的33.01%，其后的奧地利、克羅地亞、捷克共和國(guó)等遠(yuǎn)低于德國(guó)，均不足80件；但從批準(zhǔn)率看，以?shī)W地利、羅馬尼亞、斯洛文尼亞最高，達(dá)100.00%，瑞典、法國(guó)緊隨其后，分別為88.46%、86.21%，德國(guó)批準(zhǔn)率與歐盟的平均水平接近，為76.05%。結(jié)合各國(guó)植物藥市場(chǎng)規(guī)模情況，德國(guó)、奧地利、法國(guó)、羅馬尼亞、瑞典等均是WEU HMP注冊(cè)國(guó)家的較好選擇，波蘭雖然批準(zhǔn)率略低于歐盟平均水平，但其市場(chǎng)相對(duì)較大，也是值得考慮的國(guó)家。TU HMP申請(qǐng)的成員國(guó)分布集中度低于WEU HMP，且在申請(qǐng)件數(shù)排名前10位成員國(guó)的批準(zhǔn)率普遍較高。德國(guó)、英國(guó)、波蘭和奧地利是受理TU HMP申請(qǐng)最多的4個(gè)國(guó)家，批準(zhǔn)率亦極高，分別達(dá)100.00%、99.52%、98.00%、92.68%；法國(guó)、西班牙、匈牙利的批準(zhǔn)率亦高于歐盟平均水平。需說(shuō)明的是，TU HMP是2004/24/EC提出的新注冊(cè)類別，由于該法令設(shè)置了7年過(guò)渡期，因而歐盟各成員國(guó)依據(jù)各國(guó)經(jīng)濟(jì)、植物藥市場(chǎng)特點(diǎn)和正式實(shí)施法令的時(shí)間和進(jìn)度不同，實(shí)施早、推進(jìn)快的國(guó)家其受理量更多。結(jié)合TU HMP整體批準(zhǔn)率較高，德國(guó)、英國(guó)、波蘭、奧地利、法國(guó)、西班牙、匈牙利、愛(ài)爾蘭、荷蘭、瑞典等均是TU HMP理想的注冊(cè)國(guó)家。

3.3 加強(qiáng)研究中藥EUM并在歐盟注冊(cè)中加以利用

EUM、LE與產(chǎn)品注冊(cè)審批并行是歐盟HMP注冊(cè)管理的典型特點(diǎn)之一，對(duì)促進(jìn)技術(shù)協(xié)調(diào)、節(jié)約審評(píng)資源和提高注冊(cè)審批效率有著積極地促進(jìn)作用[22]。EUM和LE不僅代表HMPC對(duì)特定草藥的科學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)論，而且歐盟更從法律法規(guī)層面賦予二者在NCA審批中的重要價(jià)值與法定地位。它們?cè)诔蓡T國(guó)程序、分散程序、互認(rèn)可程序上市途徑中，可直接作為企業(yè)申請(qǐng)資料或NCA審評(píng)參考依據(jù)；在互認(rèn)可程序、分散程序中更是不可或缺的前提，只有已評(píng)價(jià)制定EUM的草藥才能通過(guò)這2種途徑申請(qǐng)上市。從“2.3.3”項(xiàng)的分析也可看出，EUM在歐盟成員國(guó)HMP的審批實(shí)踐中已經(jīng)得到相當(dāng)程度的認(rèn)可與應(yīng)用?？梢?jiàn)，EUM對(duì)我國(guó)中藥歐盟注冊(cè)的價(jià)值與意義重大。對(duì)于國(guó)內(nèi)中藥企業(yè)而言，注冊(cè)已制定EUM中藥的相關(guān)產(chǎn)品在某種程度上也是中藥歐盟注冊(cè)的“捷徑”，可進(jìn)一步簡(jiǎn)化中藥作為TU HMP和WEU HMP的上市審批過(guò)程。但遺憾的是，歐盟已經(jīng)完成EUM評(píng)價(jià)的中藥是有限的，目前僅有貫葉金絲桃、亞麻子、干姜、姜黃、甘草、小茴香、菊苣、沒(méi)藥、蒲公英、葫蘆巴10味中藥完成EUM的評(píng)價(jià)制定。為充分運(yùn)用EUM與中藥歐盟注冊(cè)的關(guān)聯(lián)機(jī)制，國(guó)內(nèi)產(chǎn)業(yè)界、學(xué)術(shù)界和相關(guān)政府機(jī)構(gòu)還應(yīng)整合資源，將開(kāi)展歐盟注冊(cè)的中藥產(chǎn)品與EUM的評(píng)價(jià)制定有機(jī)結(jié)合起來(lái)，確立重點(diǎn)中藥目錄，有針對(duì)性地開(kāi)展科學(xué)研究，提供相應(yīng)的安全性、有效性科學(xué)證據(jù)，并加強(qiáng)與歐盟的合作交流，促進(jìn)更多中藥EUM的評(píng)價(jià)與制定，積極探索中藥EUM與產(chǎn)品注冊(cè)有機(jī)關(guān)聯(lián)的中藥歐盟注冊(cè)模式。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突