淺談血液制品全自動(dòng)檢測(cè)的難點(diǎn)和應(yīng)對(duì)方法

長(zhǎng)期以來(lái)，血液制品因其特殊的理化性質(zhì)，在包裝前的最后檢測(cè)環(huán)節(jié)基本上都是依賴人工目視檢測(cè)的——但在如今產(chǎn)業(yè)集中化的行業(yè)趨勢(shì)下，人工檢測(cè)法已經(jīng)無(wú)法滿足于大規(guī)模量產(chǎn)和高效率檢測(cè)的要求，很多血液制品企業(yè)開始尋求全自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備以期替代傳統(tǒng)的人工檢測(cè)。本文將以目前血液制品的檢測(cè)要求為出發(fā)點(diǎn)，重點(diǎn)分析檢測(cè)過程中的難點(diǎn)，并對(duì)全球范圍內(nèi)為數(shù)不多的、已被證實(shí)完全適用于此類產(chǎn)品的全自動(dòng)檢測(cè)技術(shù)加以簡(jiǎn)單介紹和推薦。

血液制品屬于生物制品范圍，主要指以健康人血漿為原料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備的生物活性制劑。主要分為三大類：人血白蛋白、人免疫球蛋白類和凝血因子類，其中凝血因子類產(chǎn)品種類最多。目前，我國(guó)除白蛋白和重組凝血因子類產(chǎn)品允許進(jìn)口外，其他類型的血液制品只能在國(guó)內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。以白蛋白為例，當(dāng)前有40%的市場(chǎng)份額為國(guó)產(chǎn)供應(yīng)，而進(jìn)口供應(yīng)則占到了60%。另一個(gè)現(xiàn)象也同樣值得關(guān)注，即市面上的血液制品主要來(lái)源于人體的天然成分。雖有部分廠商的研究方向?yàn)閺闹参镏刑崛“椎鞍?，并已申?qǐng)了相關(guān)技術(shù)專利，但至今為止，沒有一家從植物中提取白蛋白產(chǎn)品的公司能夠?qū)崿F(xiàn)量產(chǎn)。

血液制品經(jīng)歷了從產(chǎn)品供不應(yīng)求、無(wú)限擴(kuò)張以致于出現(xiàn)安全問題，到后來(lái)有關(guān)部門出面整頓，再次進(jìn)入快速發(fā)展階段，目前已經(jīng)進(jìn)入成熟期，增速放緩。根據(jù)世界血漿蛋白治療協(xié)會(huì)（PPTA）下屬物料審查委員會(huì)（MRB）的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球血液制品行業(yè)最早有102 家企業(yè)。由于世界范圍內(nèi)產(chǎn)品安全事件的不斷升級(jí)，引起了各國(guó)政府的足夠重視，格局由此開始發(fā)生改變，在各國(guó)政府的嚴(yán)密監(jiān)管和企業(yè)兼并重組的雙重歷練下，目前國(guó)外僅剩下不到20 家血液制品企業(yè)，而CSL Behring、Baxter、Grifols、Octapharma 等幾家大型企業(yè)的產(chǎn)品就占據(jù)了該行業(yè)市場(chǎng)份額的80%～85%。預(yù)計(jì)今后行業(yè)集中度將更為凸顯。與國(guó)外的情況類似，我國(guó)政策也在助推行業(yè)朝著集中化發(fā)展。作為準(zhǔn)入壁壘較高的行業(yè)，經(jīng)過了多年的整合后，國(guó)內(nèi)血液制品集中化趨勢(shì)亦開始顯現(xiàn)。中生集團(tuán)、上海萊士、華蘭生物、泰邦生物等企業(yè)逐漸成為行業(yè)龍頭。預(yù)估未來(lái)行業(yè)還會(huì)進(jìn)一步整合，生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量在現(xiàn)有政策下只會(huì)越來(lái)越少。集中化生產(chǎn)必然會(huì)帶來(lái)產(chǎn)量的迅速擴(kuò)張，隨之而來(lái)的必將是對(duì)更高效率的檢測(cè)解決方案的剛需。

那么血液制品的檢測(cè)包括哪些項(xiàng)目呢？血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)要求見表1［1］。紅框標(biāo)識(shí)出來(lái)的3 個(gè)方面是目前人工和全自動(dòng)檢測(cè)的主要適用領(lǐng)域。

表1 血液制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)要求

由于國(guó)內(nèi)血液制品以白蛋白為主，占75%的市場(chǎng)份額，因此白蛋白產(chǎn)品是柯爾柏重點(diǎn)關(guān)注的待檢測(cè)產(chǎn)品。

目前國(guó)內(nèi)用于白蛋白產(chǎn)品檢測(cè)的主要方法為人工檢測(cè)，而全自動(dòng)設(shè)備檢測(cè)應(yīng)用較少的主要原因是：白蛋白產(chǎn)品通常為黃色略黏稠的澄明液體，液體在震蕩（如灌裝）后很容易產(chǎn)生氣泡，氣泡在上升至液面前會(huì)在液體內(nèi)部停留較長(zhǎng)時(shí)間，這一現(xiàn)象會(huì)給全自動(dòng)燈檢機(jī)的檢測(cè)帶來(lái)非常大的干擾——燈檢機(jī)可能會(huì)將氣泡誤識(shí)為顆粒物，從而引發(fā)誤剔。為降低氣泡干擾，企業(yè)通常會(huì)在常規(guī)的燈檢工藝流程前，將產(chǎn)品經(jīng)灌裝滅菌暫存48 h，直到確認(rèn)不會(huì)長(zhǎng)菌后再進(jìn)行人工檢測(cè)。另一種常用方法是將人血白蛋白、靜注人免疫球蛋白小心翻轉(zhuǎn)20 次，靜置2 min 進(jìn)行脫氣處理，以消除氣泡影響［2］。在目前血漿來(lái)源有限且血液制品企業(yè)產(chǎn)能有限的形勢(shì)下，傳統(tǒng)的人工檢測(cè)雖然也能滿足企業(yè)的檢測(cè)要求，但是人工檢測(cè)存在以下諸多問題［3］：

●檢測(cè)人員視力不同，依據(jù)的準(zhǔn)則不同，無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；

●檢測(cè)人員易疲勞，易造成誤檢或漏檢；

●如果檢測(cè)人員出現(xiàn)情緒波動(dòng)，很可能會(huì)造成漏檢、誤檢，工作態(tài)度和責(zé)任心同樣會(huì)影響到檢測(cè)結(jié)果；

●檢測(cè)工作是重復(fù)性強(qiáng)的工作，易產(chǎn)生疲勞，休息時(shí)間不足，也會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果造成影響。

隨著制藥設(shè)備技術(shù)的不斷突破和發(fā)展，國(guó)際制藥設(shè)備先鋒企業(yè)逐步攻克了血液制品全自動(dòng)燈檢過程中的難點(diǎn)。其中在該領(lǐng)域一直處于領(lǐng)跑地位的柯爾柏早在幾年前就率先推出了專利的氣泡識(shí)別技術(shù)Bubble-X 和翻轉(zhuǎn)倒置檢測(cè)技術(shù)，并在與全球血液制品龍頭CSL Behring 的密切合作中，率先成功實(shí)現(xiàn)了在血液制品領(lǐng)域全自動(dòng)檢測(cè)的重大突破，為中國(guó)血液制品行業(yè)早日全面實(shí)現(xiàn)全自動(dòng)燈檢方案提供了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。燈檢機(jī)常規(guī)照明與專利的Bubble-X照明的對(duì)比如圖1 所示。

圖1 燈檢機(jī)常規(guī)照明與專利的Bubble-X 照明對(duì)比

氣泡識(shí)別技術(shù)Bubble-X 能夠巧妙地利用光的折射原理，可靠地將氣泡與透明異物區(qū)分開來(lái)。其原理是燈檢機(jī)提供的3 種光源能呈現(xiàn)顆粒物不同的折射效果：普通的顆粒物會(huì)擋住光線，透明的顆粒物則會(huì)改變光的方向，氣泡與透明顆粒的折射成像結(jié)果相反，便于相機(jī)進(jìn)行區(qū)分。這一專利技術(shù)的發(fā)明攻克了困擾業(yè)界多年的檢測(cè)難題。氣泡識(shí)別技術(shù)Bubble-X在用于檢測(cè)血液制品時(shí)，能夠可靠地實(shí)現(xiàn)高檢出率，并顯著降低誤剔率。針對(duì)粘稠狀的液體產(chǎn)品，柯爾柏的另一項(xiàng)技術(shù)也能很好地應(yīng)對(duì)。西林瓶肩部、頸部或側(cè)壁的液滴容易對(duì)檢測(cè)造成干擾，使得膠塞缺陷無(wú)法得到檢測(cè)；安瓿瓶瓶肩和頭部藥液掛壁會(huì)對(duì)檢測(cè)形成干擾，使得部分用戶只得關(guān)閉側(cè)壁檢測(cè)工位。這樣會(huì)導(dǎo)致燈檢過程中的誤剔率明顯增加。針對(duì)此類問題，可在柯爾柏的全自動(dòng)燈檢機(jī)上增加翻轉(zhuǎn)倒置模塊（如圖2 所示），利用翻轉(zhuǎn)倒置技術(shù)檢測(cè)膠塞，使容器的肩頸部充滿液體，且無(wú)液滴存在。隨著檢測(cè)角度的增大，對(duì)指定部位的檢測(cè)也會(huì)更準(zhǔn)確，在特殊光照下可區(qū)分出膠塞內(nèi)表面的氣泡和異物?？此坪?jiǎn)單的翻轉(zhuǎn)，實(shí)則采用的是獨(dú)家真空柔性吸附和多組星輪360°完全無(wú)損的傳送來(lái)實(shí)現(xiàn)的，完全規(guī)避了傳統(tǒng)設(shè)備夾持被檢產(chǎn)品帶來(lái)的翻轉(zhuǎn)角度限制、外壁被劃傷以及磕碰等帶來(lái)的破瓶風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 柯爾柏?zé)魴z機(jī)上的翻轉(zhuǎn)倒置模塊

未來(lái)，產(chǎn)業(yè)集中化生產(chǎn)的趨勢(shì)將會(huì)加劇。在產(chǎn)量提升的同時(shí)，全自動(dòng)檢測(cè)的需求將不斷增加；另外，如果從植物中提取白蛋白的技術(shù)成功實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)，也將成為全自動(dòng)燈檢技術(shù)應(yīng)用的另一個(gè)契機(jī)。以目前血液制品行業(yè)的趨勢(shì)來(lái)看，隨著燈檢技術(shù)的日益完善和高產(chǎn)能的布局，未來(lái)全自動(dòng)燈檢機(jī)的需求量必將有大幅度的飛躍。