連續(xù)生產(chǎn)該何去何從？

文/ Anke Geipel-Kern

制藥公司的專家團隊一直熱衷于研究連續(xù)生產(chǎn)：這項技術(shù)的哪些方面已經(jīng)成熟？又有哪些方面還存在問題呢？——制藥行業(yè)正在面臨著生產(chǎn)模式的轉(zhuǎn)變，連續(xù)生產(chǎn)已逐漸成為未來生產(chǎn)的新模式。由Vertex制藥公司連續(xù)生產(chǎn)的復方藥Orkambi自2015年首次獲批以來，經(jīng)歷了許多階段。距離連續(xù)生產(chǎn)取得成功還為時尚早。

石油、天然氣、化工——在這些行業(yè)中，連續(xù)生產(chǎn)已應(yīng)用了數(shù)十年之久，生產(chǎn)力也得到了空前釋放。在原材料價格上漲和亞洲市場競爭激烈的大環(huán)境下，產(chǎn)量和效率決定著企業(yè)是否能夠生存下去。因此，即使是它們看似不起眼的小幅增長也尤為重要。相比之下，制藥行業(yè)長期以來面臨的問題是產(chǎn)量相對較低，但利潤卻很高。

制藥行業(yè)一直在是否使用連續(xù)生產(chǎn)這個問題上猶豫不決。技術(shù)尚不成熟、存在監(jiān)管障礙、缺乏驗證過程以及無法像批次生產(chǎn)那樣確保產(chǎn)品的可追溯性，這些都是需要考慮的問題。

制藥行業(yè)的發(fā)展趨勢正在逐漸發(fā)生轉(zhuǎn)變，在生產(chǎn)經(jīng)濟性的推動下，制藥行業(yè)將不得不采用更加經(jīng)濟的生產(chǎn)方式進行藥品生產(chǎn)。根據(jù)Pro Generika行業(yè)協(xié)會的說法，2015年全球使用的藥物中，仿制藥占比77%，并呈逐年上升之勢。這是因為與原研藥相比，仿制藥的價格更低。但這是在降低頭部藥企利潤的前提下出現(xiàn)的，因為他們已無法再提高藥價。

此時，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢便得到了充分體現(xiàn)。格拉特(Glatt)公司的核心技術(shù)商務(wù)拓展部專家Andreas Gottschalk解釋說道：“以投入更少的材料換取更快的研發(fā)工藝流程，是Glatt目前能夠做到的。這意味著制藥企業(yè)可以真正地做到節(jié)省成本，尤其是在活性藥物成分（API）緊缺的早期階段?！?/p>

德國Boerhringer-Ingelheim公司固體劑型藥物的后期研發(fā)負責人Martin Maus強調(diào)：“借助于1∶1遷移，可以更快、更高效地將藥品原料轉(zhuǎn)移到啟動站點。”這一優(yōu)勢在該公司位于英格海姆和比伯拉赫工廠的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備上得到了體現(xiàn)。新的工藝流程所配備的設(shè)備更小也更緊湊，從而節(jié)省了生產(chǎn)介質(zhì)，例如，用于制備溶液的空氣儲罐，每單位生產(chǎn)面積的產(chǎn)量會增加。

踏平障礙

無論是干法制粒、濕法制粒還是直接壓片，都可在連續(xù)生產(chǎn)設(shè)備和系統(tǒng)中得到應(yīng)用。但多年以來，制藥機械設(shè)備制造商Gea、Glatt、Bohle和Bosch仍處于起步階段。2015年，Vertex公司旗下的復方藥品Orkambi獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，成為了第一個使用連續(xù)濕法制粒生產(chǎn)的藥物。自此，制藥行業(yè)發(fā)現(xiàn)FDA并沒有墨守成規(guī)，而是在推廣新技術(shù)。在這一成功案例的鼓舞下，越來越多的制藥公司開始走出“舒適圈”。2017年，LLY公司的Verzenio獲得了FDA批準。這是使用連續(xù)直接壓片生產(chǎn)的第二種藥物。

技術(shù)在于推動，而并非達成目的

早在2016年，用于治療HIV的藥物Prezista便獲得了美國審批部門的批準。制造商Janssen Pharmaceutica公司是第一家將批次生產(chǎn)轉(zhuǎn)換為連續(xù)直接壓片生產(chǎn)的公司。Janssen Pharmaceutica旗下的Advanced Technology有限公司的副總裁Mauricio Futran曾經(jīng)宣布過一項戰(zhàn)略決策：在8年內(nèi)實現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)。截至目前，該公司已建有兩個完備的連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)車間，其中一個位于安特衛(wèi)普附近的比爾斯。

“一段時間以來，大家一直在位于英格海姆的工廠致力于研究連續(xù)生產(chǎn)，以務(wù)實的態(tài)度求索，而沒有進行大肆宣傳?！盡artin Maus強調(diào)，“連續(xù)生產(chǎn)對于Boerhringer-Ingelheim公司而言，并非出于達成不間斷工作的目的在進行，而是為了給產(chǎn)品帶來真正的好處。”目前，在化學和藥物研發(fā)領(lǐng)域中，雖然只是采用了部分連續(xù)生產(chǎn)的方式進行試驗，但這些試驗的試驗品都有經(jīng)典化學定義的有效藥物成分。有專家稱，GlaxoSmithKline公司也有試點設(shè)備。位于彭茨伯格的Roche和Bayer也正在積極研發(fā)連續(xù)發(fā)酵和下游工藝，相關(guān)負責人在2019年Concept Heidelberg公司的制藥大會上分別介紹了其成果。德國最著名的連續(xù)生產(chǎn)工廠位于弗萊堡，隸屬于Pfizer公司。該工廠于2017年啟用，并設(shè)有大型火車站，其核心技術(shù)是內(nèi)部研發(fā)的連續(xù)混合技術(shù)（CMT）。2018年，該公司憑借弗萊堡工廠的PCMM（門戶、連續(xù)、微型、模塊化）系統(tǒng)再進一步完善了價值鏈，生產(chǎn)出了完整的藥片。Pfizer公司與GlaxoSmithKline、Gea和G-CON共同研發(fā)的項目還包括包裝單元，這些包裝單元可安裝在可運輸?shù)募b箱中，能夠迅速轉(zhuǎn)移至世界任何地方并開始快速生產(chǎn)。

2020年秋，制藥設(shè)備制造商Bohle公司在報道中提到，一家德國仿制藥制造商在完成了一個為期11個月的項目以后，在2020年10月中旬成功驗收了Qbcon WG的連續(xù)濕法制粒機和干燥機(FAT)，其產(chǎn)能為25 kg/h。

Janssen Pharmaceutica在比爾斯的新連續(xù)生產(chǎn)系統(tǒng)獲得了國際制藥工程協(xié)會(ISPE)年度設(shè)備獎

從藥物有效成分到成品藥物

由Novartis公司的Markus Krumme領(lǐng)導的專家團隊正在砥礪前行。他們認識到，只有實現(xiàn)從藥物有效成分到成品藥物的連續(xù)生產(chǎn)才能創(chuàng)造出真正的附加值。自2007年以來，該團隊一直與麻省理工學院合作開發(fā)“端到端”流程。該流程整合了API生產(chǎn)并且能夠連續(xù)進行，沒有采用常見的將API干燥成有效成分粉末的中間步驟。近幾年，一座連續(xù)生產(chǎn)工廠在巴塞爾的諾華園區(qū)42號樓巍然而立。該工廠于2017年夏天獲得了瑞士審批部門Swissmedic頒發(fā)的生產(chǎn)許可，開始生產(chǎn)實驗性糖尿病藥物LIK006。目前，LIK006已進入臨床研究階段。

AstraZeneca公司的目標與Novartis公司殊途同歸，同樣是實現(xiàn)從藥物有效成分到成品藥物的連續(xù)生產(chǎn)。

什么已經(jīng)實現(xiàn)？什么尚未成功？

公司之間喜歡交流成功的訊息，對于失敗卻閉口不言。人們通常只會在一個小圈子里談?wù)摯煺?。Glatt專家Andreas Gottschalk解釋說：“連續(xù)生產(chǎn)還不是一項成熟的技術(shù)。制藥公司大都處于積累經(jīng)驗，摸索工藝流程的階段?！弊?015年德國阿赫瑪展會舉辦至今，來自瑞士賓岑的設(shè)備制造商憑借Modcos系統(tǒng)邁入了連續(xù)生產(chǎn)市場，Glatt認為他們走出的這一步是成功的。市場營銷負責人Axel Friese談到了正在使用Modcos系統(tǒng)的知名制藥公司。當然，這些公司的名字在行業(yè)中是保密的。一家不愿透露名字的中國公司于2020年購買了一套多功能系統(tǒng)——產(chǎn)能為每小時10～30kg/h，能夠生產(chǎn)3種不同配方的藥物。Glatt僅透露了該公司使用到的兩種技術(shù)，即濕法制粒和粉末直接壓片。

Andreas Gottschalk在報告里稱，能夠用于投產(chǎn)的FAT已于2020年10月中旬順利完成驗收，他自豪地說道：“系統(tǒng)正在運行。”碩果來之不易，在新系統(tǒng)投入運行和進行首批銷售之前，還有許多障礙需要克服。每一種藥物有效成分都是獨一無二的，自動化技術(shù)、測量技術(shù)和組件之間也必須進行磨合調(diào)試，就好比樂隊正式上臺前的排練。Glatt的專家說道：“工藝過程的平穩(wěn)運行需要時間?！蹦軌蜻B續(xù)進行數(shù)月的生產(chǎn)活動，然后進入調(diào)整周，這是制藥行業(yè)企業(yè)家們的期待，他們只希望與石油和化學原料領(lǐng)域的生產(chǎn)能力保持一致。Andreas Gottschalk解釋說道：“連續(xù)生產(chǎn)的時間通常為3～4天，之后會對生產(chǎn)線進行為期一周的清洗操作，以便為更換產(chǎn)品做好準備?！?/p>

Glatt的Modcos生產(chǎn)線的產(chǎn)能為4～15 kg/h

與批次生產(chǎn)相結(jié)合

長期以來，大家一直都在討論如何確保連續(xù)生產(chǎn)的可追溯性。食品藥品監(jiān)督管理局對此只給出了一些提示，讓制造商從產(chǎn)品、各個批次大小和批次說明這幾個方面進行考慮。在批次生產(chǎn)中，批號主導著這一切。然而，在連續(xù)生產(chǎn)中沒有結(jié)束的子過程，因此停產(chǎn)就只有一種可能，那就是在完成整批藥物的生產(chǎn)之后。Martin Maus解釋說道：“Boerhringer-Ingelheim目前通過使用“bin to bin”方法，成功避開了完全連續(xù)生產(chǎn)這一挑戰(zhàn)?！蹦壳?，最適合產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝步驟是連續(xù)進行的，除此之外的其他步驟則以經(jīng)典的批次生產(chǎn)方式進行。在Boerhringer-Ingelheim公司，這種生產(chǎn)理念被稱之為“融入了批次生產(chǎn)的連續(xù)生產(chǎn)過程”。

最初與新技術(shù)相關(guān)的宏偉設(shè)想，即通過集成PAT技術(shù)實現(xiàn)實時發(fā)布，還尚未實現(xiàn)。Andreas Gottschalk解釋說道：“目前，傳統(tǒng)的審批過程仍然占據(jù)主導地位。”因此，從傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)到連續(xù)生產(chǎn)，制藥公司還有很長的路要走。但是，從長遠來看，行業(yè)專家們對此持樂觀的態(tài)度。業(yè)界對連續(xù)生產(chǎn)的接受度正在提高。一旦“早期使用者”成功實施了藥品的連續(xù)生產(chǎn)，那么這項技術(shù)在未來將會被業(yè)內(nèi)人士更為廣泛地接受。