打印出來(lái)的藥片

文/ Jamie Clayton

3D打印技術(shù)能夠?qū)⑺幤飞a(chǎn)提高到一個(gè)全新的水平，具有極強(qiáng)的量身定制潛力。但是，打印機(jī)真的能夠打印出高質(zhì)量的藥品么？

3D打印機(jī)是如何改變藥品生產(chǎn)的——3D打印機(jī)打印出的高載藥量藥品具有快速崩解的特性，特別適合吞咽困難的患者服用。但這并不是3D打印藥品的全部?jī)r(jià)值，藥品3D打印技術(shù)將會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的發(fā)展。在不久的將來(lái)，藥店和醫(yī)院中的3D打印機(jī)或許會(huì)按照個(gè)性化的處方打印藥品。

2015年8月，第一種由3D打印技術(shù)生產(chǎn)的藥物獲得了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)，它是一種由很多孔洞構(gòu)成，遇水即溶的高載藥量藥品。對(duì)于有吞咽困難的患者來(lái)說(shuō)，這能大大緩解他們的病痛。醫(yī)藥界人士認(rèn)為，這一新技術(shù)有著巨大的應(yīng)用潛力。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，開(kāi)發(fā)人員希望3D打印制藥技術(shù)能夠進(jìn)一步推動(dòng)個(gè)性化醫(yī)療的水平以及“孤兒藥”的本地化生產(chǎn)。

無(wú)論是藥片大小和形狀，還是藥物有效成分釋放的靈活性，抑或是服藥方式，相比傳統(tǒng)的藥品生產(chǎn)，藥品3D打印技術(shù)都更具優(yōu)勢(shì)。此外，這項(xiàng)技術(shù)還能明顯降低藥品生產(chǎn)的成本。在安裝好3D打印機(jī)后，只需供給藥物原材料和設(shè)置打印操作指令便可進(jìn)行藥品生產(chǎn)。

潛力及前景

在藥品生產(chǎn)領(lǐng)域中，利用3D打印技術(shù)還可以將過(guò)去的許多愿景變成現(xiàn)實(shí)：藥店的工作模式將發(fā)生實(shí)質(zhì)性轉(zhuǎn)變，從銷(xiāo)售“預(yù)制好的成品藥”轉(zhuǎn)變?yōu)橄蚧颊咛峁艾F(xiàn)場(chǎng)打印藥品”，以便更好地考量每個(gè)患者的遺傳、年齡、性別、生化指標(biāo)以及疾病情況等因素來(lái)對(duì)癥下藥。這種變化將會(huì)給藥品監(jiān)管帶來(lái)巨大變化，但同時(shí)也會(huì)帶來(lái)巨大的機(jī)遇。

供患者量身定制的藥品打印技術(shù)可滿足患者個(gè)性化醫(yī)療的需求，特別是對(duì)于兒童、老年人以及罕見(jiàn)病患者。雖然只使用現(xiàn)有的常規(guī)藥物也能明顯改進(jìn)臨床治療效果，但接受個(gè)性化醫(yī)療的患者依從性更好，更有利于病癥的治療。

藥品3D打印技術(shù)減少了藥品和處方壓力，并提供了改善患者對(duì)藥品依賴(lài)性的可能性。研發(fā)人員希望通過(guò)這種藥品生產(chǎn)方式減少患者一次服用的藥片或藥丸數(shù)量——利用3D打印技術(shù)可根據(jù)患者的個(gè)人情況為其量身定制符合其治療需求的藥品。

對(duì)于工業(yè)化程度高的國(guó)家來(lái)講，3D打印技術(shù)提供了高效、靈活的藥品生產(chǎn)可能性。以3D打印的方式生產(chǎn)藥品將有助于實(shí)現(xiàn)地緣政治與藥品生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)平衡，并最大程度地降低供應(yīng)鏈中斷的風(fēng)險(xiǎn)。

在監(jiān)管與法規(guī)方面，美國(guó)FDA的藥品審評(píng)和研究中心（CDER）已初步解決了涉及到藥品3D打印的所有問(wèn)題——CDER認(rèn)識(shí)到，藥品3D打印技術(shù)的發(fā)展壯大是必然趨勢(shì)。

粉末B的穩(wěn)定性指數(shù)只有1.52，不適合進(jìn)行3D打印

聚焦流動(dòng)性

3D打印藥品所用輔助材料的性能是3D打印技術(shù)研究的一個(gè)重點(diǎn)方向。保證藥品性能和質(zhì)量的關(guān)鍵在于藥物有效成分和輔助成分的均衡配比。3D打印藥品的生產(chǎn)不同于常規(guī)的生產(chǎn)過(guò)程，從業(yè)人員不僅要具備常規(guī)藥品制片技術(shù)方面的經(jīng)驗(yàn)，而且還要具備其他工業(yè)領(lǐng)域使用3D打印技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)。由于在常規(guī)制藥過(guò)程和3D打印制藥過(guò)程中都要使用粉質(zhì)原材料，因此需要將目光放在粉質(zhì)原材料檢測(cè)方法的選擇上。在這之中，需要檢驗(yàn)測(cè)定的一個(gè)重要指標(biāo)是粉質(zhì)藥物原材料及輔料的流動(dòng)性：這對(duì)于常規(guī)制藥過(guò)程和3D打印制藥技術(shù)，都有著重要意義。

在常規(guī)的片劑、丸劑生產(chǎn)過(guò)程中，當(dāng)藥物原材料均勻地通過(guò)精確的定量控制裝置后，會(huì)被輸送至混合攪拌工序，然后進(jìn)行造?；蛘咧苯訅褐瞥伤幤?。它們都是在自重作用下在藥模中成型的，這使得藥模出口處的負(fù)載適中。片劑混合物經(jīng)造粒后可以避免藥物有效成分的離析，并能改善粉質(zhì)藥物原材料的流動(dòng)性。制藥過(guò)程中常常要添加一些流動(dòng)劑，以改善整個(gè)制片、造粒過(guò)程中粉質(zhì)藥物原材料的流動(dòng)性。

測(cè)試是生產(chǎn)的一部分

粉質(zhì)藥物或者顆粒以相對(duì)較松散的狀態(tài)從供料裝置中出，分裝到各個(gè)壓片藥模、膠囊中，確保正確的充填量。無(wú)論是進(jìn)行造粒還是直接壓片，粉質(zhì)藥物成分的高質(zhì)量流動(dòng)必須得以保證——可通過(guò)粉質(zhì)流動(dòng)性測(cè)試進(jìn)行檢測(cè)。

為確定粉質(zhì)藥物原材料在不同漏斗中的流動(dòng)性，需對(duì)其進(jìn)行剪力測(cè)試。最終的檢測(cè)結(jié)果用于顯示常規(guī)制片過(guò)程中不同階段的動(dòng)態(tài)流動(dòng)性能。其中，基本流動(dòng)能（BFE）反映了供料裝置的性能，通風(fēng)換氣能（AE）則為最佳流動(dòng)性所允許的氣流比例。而諸如滲透性和可壓縮性等反映剪切和堆積性能的參數(shù)，描述的是粉末能否以及以何種速度通過(guò)氣流輸送，可以壓實(shí)到何種程度。

借助于流變學(xué)的檢測(cè)方法，用戶可以測(cè)定出一系列重要的藥品3D打印工作參數(shù)

重要的是什么？

由大型料斗輸送的藥物原材料進(jìn)入藥品3D打印機(jī)之后的工作流程與傳統(tǒng)的制藥生產(chǎn)過(guò)程非常相似，因此仍然可以使用粉質(zhì)藥物原材料的剪切性能數(shù)據(jù)。與之不同的是，藥物粉末進(jìn)入的是具有高度流動(dòng)性的低壓環(huán)境。而這樣的低壓環(huán)境對(duì)粉末狀藥物的逐層打印是至關(guān)重要的，3D打印時(shí)的逐層打印效果和打印質(zhì)量都與粉狀藥物成分的性能有關(guān)。藥品打印的最終效果將取決于藥物粉末的動(dòng)態(tài)流動(dòng)性，這也就是動(dòng)態(tài)流動(dòng)性特別重要的原因。因此固體松密度的測(cè)定有助于確定合理的打印工藝流程。

藥品顆粒的粒度和顆粒分布以及形狀影響著藥物粉末的流動(dòng)性和打印效果。均勻的粉末顆粒有助于改善3D打印藥品原材料的流動(dòng)性和充填效率。但實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)告訴我們僅憑這項(xiàng)還不能識(shí)別出藥物粉末打印效果的好壞。其他的重要參數(shù)還有堆積性能、流體動(dòng)力學(xué)性能（穩(wěn)定性指數(shù)和流速指數(shù)）、剪切學(xué)性能（內(nèi)聚力和壁摩擦角）以及質(zhì)量特性（滲透性和可壓縮性）等。藥物粉末的這些特性參數(shù)都可以用FT4粉體流變儀進(jìn)行測(cè)量，以此得到可靠的檢測(cè)信息。

拒絕浪費(fèi)

藥品3D打印中非常值得注意的一點(diǎn)是：打印出來(lái)的藥品中只有規(guī)定的某層含有藥物有效成分。因此藥品3D打印技術(shù)要想實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展，應(yīng)對(duì)藥物粉末予以回收再利用。而回收后的藥物粉末對(duì)3D打印藥品的質(zhì)量穩(wěn)定性具體有何影響，也是其生產(chǎn)過(guò)程中的重點(diǎn)考量因素。這就需要確定回收的藥物粉末中有哪些參數(shù)和性能指標(biāo)在3D打印過(guò)程中發(fā)生了變化。這時(shí)，動(dòng)態(tài)的檢驗(yàn)測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)對(duì)保證再生藥物粉末的質(zhì)量就有著非常大的幫助作用了。

下一步工作

粉末原材料的動(dòng)態(tài)流動(dòng)性檢測(cè)已被證明是區(qū)分打印粉末質(zhì)量好壞的關(guān)鍵指標(biāo)。確定3D打印粉質(zhì)原材料和藥用打印粉末性質(zhì)的高效測(cè)試方案和充分挖掘這一技術(shù)的全部應(yīng)用潛力將有助于為更多患者緩解病痛。