阿替普酶早期靜脈溶栓在急性腦梗死患者中的應(yīng)用研究

俞海青，徐序然，王永偉

（1.南京市高淳人民醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科；2.南京市高淳人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南京 211300）

急性腦梗死是臨床常見的腦血管疾病，具有疾病發(fā)展迅速、致殘率和致死率高等特點，且容易導(dǎo)致多種嚴重并發(fā)癥的發(fā)生，危及患者生命，因此及時予以患者有效的治療措施十分重要。常規(guī)治療雖然能夠在一定程度上使患者的病情得到控制，但難以糾正患者神經(jīng)功能缺損的情況，且在短期內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，預(yù)后較差[1]。臨床提倡應(yīng)用靜脈溶栓治療因腦動脈阻塞引起的腦血管疾病，但其療效存在明顯的時間依賴性，不同時間窗進行溶栓治療所取得的療效存在差異。有研究認為，急性腦梗死發(fā)病后在時間窗內(nèi)越早應(yīng)用阿替普酶治療，效果越明顯，預(yù)后越好[2]?；诖?，本研究旨在探討阿替普酶早期靜脈溶栓治療對急性腦梗死患者凝血功能與神經(jīng)功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機數(shù)字表法將2019年1月至2021年1月于南京市高淳人民醫(yī)院進行治療的80例急性腦梗死患者分為兩組。參照組（40例）患者中男、女患者分別為26、14例；年齡50～74歲，平均（62.52±3.08）歲；合并疾?。焊哐獕?4例，高血脂10例，糖尿病6例；梗死部位：丘腦梗死6例，腦干梗死7例，額顳葉梗死12例，內(nèi)囊梗死15例。研究組（40例）患者中男、女患者分別為27、13例；年齡為51～75歲，平均（62.60±3.12）歲；合并疾?。焊哐獕?2例，高血脂11例，糖尿病7例；梗死部位：丘腦梗死5例，腦干梗死6例，額顳葉梗死13例，內(nèi)囊梗死16例。兩組患者性別、年齡、合并疾病、梗死部位等一般資料相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P> 0.05），組間具有可比性。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)者；結(jié)合臨床癥狀體征、影像學(xué)檢查結(jié)果確診者；近3個月內(nèi)未接受過抗凝治療者；首次發(fā)病者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在溶栓治療禁忌證者；存在凝血機制障礙者；存在頭部嚴重外傷史、顱內(nèi)出血情況者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，且患者家屬知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者入院后均臥床休息，并立即對其實施補液、控糖、血壓控制、降脂、降顱壓、吸氧、營養(yǎng)神經(jīng)、抗血小板聚集、改善微循環(huán)等常規(guī)治療。參照組患者在發(fā)病3～4.5 h內(nèi)進行阿替普酶靜脈溶栓治療；研究組患者在發(fā)病3 h內(nèi)進行阿替普酶靜脈溶栓治療。具體步驟如下：將注射用阿替普酶（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，注冊證號S20160054，規(guī)格：20 mg/支）按0.09 mg/kg體質(zhì)量的劑量加入至20 mL 0.9%的氯化鈉溶液中，1 min內(nèi)完成靜脈推注，然后再將注射用阿替普酶按0.81 mg/kg體質(zhì)量的劑量溶入250 mL 0.9%的氯化鈉溶液中，先以總量的10%進行緩慢靜脈推注1 min，剩下的90%進行靜脈滴注，60 min內(nèi)完成靜脈溶栓。兩組患者均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。參照美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分[4]的下降率進行臨床療效評價，NIHSS下降率=（治療前NIHSS評分-治療后NIHSS評分） / 治療前NIHSS評分×100%，治療后患者NIHSS評分下降率 > 75%為顯效；NIHSS評分下降率在30%～75%之間則為有效；NIHSS評分下降率 < 30%為無效。臨床療效=顯效率+有效率。②凝血功能。采集兩組患者治療前后的外周靜脈血5 mL，抗凝后，應(yīng)用全自動血凝儀檢測凝血酶原時間（PT）、凝血酶時間（TT）和活化部分凝血活酶時間（APTT）。③神經(jīng)功能。血液采集方法同②，3 000 r/min離心10 min，取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)生長因子（NGF）、中樞神經(jīng)特異性蛋白（S-100β）水平。④統(tǒng)計并觀察兩組患者治療期間出血、皮疹、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗，計量資料以(±s)表示，行t檢驗。以P< 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 與參照組比，研究組臨床總有效率升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 凝血功能 治療后兩組患者PT、TT、APTT均較治療前延長，且研究組長于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P< 0.05），見表 2。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較(±s, s)

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)水平比較(±s, s)

注：與治療前比，*P < 0.05。PT：凝血酶原時間；TT：凝血酶時間；APTT：活化部分凝血活酶時間。

組別 例數(shù) PT TT APTT治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 40 10.42±1.43 12.19±1.25* 7.53±1.80 13.52±1.97* 23.20±2.61 26.52±2.89*研究組 40 10.46±1.47 13.20±1.31* 7.58±1.84 16.21±1.59* 23.25±2.65 32.65±3.17*t值 0.123 3.528 0.123 6.720 0.085 9.038 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.3 神經(jīng)功能 較治療前，治療后兩組患者血清 NSE、S-100β水平均降低，研究組低于參照組，而血清NGF水平均較治療前升高，研究組高于參照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P< 0.05），見表3。

表3 兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)水平比較(±s)

表3 兩組患者神經(jīng)功能指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比，*P < 0.05。NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；NGF：神經(jīng)生長因子；S-100β：中樞神經(jīng)特異性蛋白。

組別 例數(shù) NSE(ng/mL) NGF(ng/L) S-100β(ng/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后參照組 40 22.52±2.75 16.85±1.60* 76.58±4.92 102.41±8.65* 1.80±0.41 1.38±0.30*研究組 40 22.55±2.81 12.46±1.08* 76.62±5.03 117.29±9.78* 1.84±0.45 1.10±0.11*t值 0.048 14.383 0.036 7.208 0.416 5.542 P值 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 不良反應(yīng) 與參照組比，研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P< 0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

急性腦梗死是指腦血供中斷后導(dǎo)致腦組織壞死，主要與供應(yīng)腦部血液的動脈出現(xiàn)粥樣硬化和血栓形成引起管腔狹窄或閉塞有關(guān)，可導(dǎo)致患者的神經(jīng)功能、語言及肢體功能等出現(xiàn)障礙。阿替普酶作為血栓溶解藥，含有526個氨基酸的糖蛋白，其可通過賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，激活機體纖溶系統(tǒng)，抑制血小板聚集，從而有效溶解血栓，延長凝血時間，促使血小板活性下降，重建梗死區(qū)域的血液循環(huán)，實現(xiàn)血液再通；同時還可減少因缺血、缺氧所造成的神經(jīng)功能損傷，促進部分神經(jīng)元細胞活力的恢復(fù)，挽救缺血邊緣區(qū)的腦組織，但不同時間窗取得的治療效果也存在差異[5]。

在腦梗死發(fā)生初期，病變部位及周圍腦組織會釋放大量致炎因子，隨著時間的延長，炎性因子水平會持續(xù)升高，損傷血管內(nèi)皮功能，從而促進血栓的形成。在腦梗死出現(xiàn)不可逆損傷前，患者發(fā)病后盡快進行溶栓治療，能夠迅速溶解血栓，有助于血流動力學(xué)的恢復(fù)[6]。本研究中，治療后研究組患者的臨床總有效率高于參照組，且PT、TT、APTT均長于參照組，表明對急性腦梗死患者進行早期阿替普酶靜脈溶栓治療，能夠顯著改善患者的凝血功能，提高治療效果。

NSE由神經(jīng)細胞分泌，是評價神經(jīng)功能恢復(fù)的重要指標(biāo)，當(dāng)腦組織受損時，其將大量釋放；NGF為重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，可發(fā)揮促進神經(jīng)再生和修復(fù)損傷的作用，在腦梗死的發(fā)生、發(fā)展過程中起到保護神經(jīng)元的作用；S-100β是腦組織內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)細胞液中的重要活性物質(zhì)，其高水平表達可誘導(dǎo)神經(jīng)細胞死亡，促進梗死面積擴大[7]。腦出血是溶栓治療急性腦梗死的主要并發(fā)癥，隨著缺血時間的延長，缺血腦組織周邊的半暗帶區(qū)將出現(xiàn)不可逆性損傷，此時能量代謝逐漸衰竭，將導(dǎo)致細胞酸中毒和細胞膜去極化，從而導(dǎo)致自由基生成和脂質(zhì)過氧化，若患者不及時進行溶栓治療，缺血區(qū)將出現(xiàn)缺血再灌注損傷，此時缺血區(qū)氧供急驟增多，而細胞已喪失生物氧化功能，可造成氧自由基大量生成，最終導(dǎo)致腦損傷加重，發(fā)生腦水腫，增加腦出血的發(fā)生率。因此，發(fā)病后盡快進行溶栓治療，能夠促使缺血與缺氧組織再通，恢復(fù)梗死區(qū)域血流動力性，恢復(fù)腦代謝障礙，改善受損的缺血半暗帶，促使患者神經(jīng)功能的恢復(fù)，并減輕再灌注損傷，改善預(yù)后效果[8]。本研究中，研究組患者血清NSE、S-100β 水平及不良反應(yīng)總發(fā)生率均低于參照組，而治療后研究組患者血清NGF水平高于參照組，表明早期阿替普酶靜脈溶栓治療能夠更有效著改善腦梗死患者的神經(jīng)功能，不良反應(yīng)少，安全性較高。

綜上，急性腦梗死患者早期進行阿替普酶靜脈溶栓治療，能夠顯著改善患者凝血功能和神經(jīng)功能，提高治療效果，且安全性較高，值得臨床推廣應(yīng)用。