細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊口服聯(lián)合布地奈德混懸液霧化治療支氣管哮喘患兒的療效評(píng)價(jià)

朱志杰

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000

支氣管哮喘（bronchial asthma，BA）好發(fā)于5～12歲兒童，發(fā)病率高達(dá)2.0%，近年呈上升趨勢(shì)［1］。當(dāng)前針對(duì)BA的治療尚無(wú)特效治療手段，多依賴于糖皮質(zhì)激素，如布地奈德混懸液，可有效緩解咳嗽、呼吸急促等癥狀，但單純用藥存在病情反復(fù)、遷延及根治困難等弊端［2］。相關(guān)研究表明，BA發(fā)生、發(fā)展與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/輔助性T細(xì)胞17型（Treg/Th17）失衡有關(guān)，建議以糾正免疫失衡，提高BA患兒免疫功能為防治重點(diǎn)［3］。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊屬免疫調(diào)節(jié)劑，藥理作用為糾正免疫失衡，被認(rèn)為是目前國(guó)際上在BA藥物治療領(lǐng)域取得的最重要突破。本研究從Treg/Th17失衡、肺功能、呼吸力學(xué)參數(shù)等方面探討細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合布地奈德混懸液治療BA效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過（批準(zhǔn)號(hào)：201706018），選取2018年8月至2020年8月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱我院）91例BA患兒，按照1∶1分配，依據(jù)就診順序排序1～91，隨機(jī)數(shù)序號(hào)為1～45號(hào)者為對(duì)照組，46～91號(hào)者為觀察組。觀察組：男27例，女19例；年齡（7.85±0.68）歲，年齡范圍3～11歲；誘因：12例支氣管炎，16例接觸過敏原（吸入或食物過敏），18例上呼吸道感染；對(duì)照組：男24例，女21例；年齡（8.03±0.56）歲，年齡范圍3～12歲；誘因：10例支氣管炎，15例接觸過敏原（吸入或食物過敏），20例上呼吸道感染。兩組誘因、性別、年齡等資料均衡可比（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合BA急性發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；（2）年齡范圍3～12歲；（3）突然出現(xiàn)臨床癥狀和體征，或原有臨床癥狀和體征加重；（4）患兒監(jiān)護(hù)人知曉并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他呼吸系統(tǒng)疾?。唬?）免疫性疾??；（3）重要臟器異常；（4）本研究藥物不耐受；（5）臨床資料欠缺。

1.3 方法

兩組均給予抗感染、化痰、解痙、止咳等常規(guī)治療。對(duì)照組給予布地奈德混懸液（Astra Zeneca Pty Ltd，批準(zhǔn)文號(hào)H20140474，規(guī)格：2 mL∶0.5 mg）氧驅(qū)動(dòng)霧化，1 mg布地奈德混懸液+3 mL 0.9%生理鹽水稀釋后放入帶有面罩T型裝置，氧氣驅(qū)動(dòng)給藥，氧流量5～8 L/min，直至吸入劑霧氣消失，10～15 min/次，2次/d，連續(xù)治療7 d；觀察組布地奈德混懸液氧驅(qū)動(dòng)霧化用法用量同對(duì)照組，口服細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊（OM Pharma SA，批準(zhǔn)文號(hào)S20150041），3.5 mg/次，1次/d，連續(xù)用藥10 d，停藥20 d，連續(xù)治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評(píng)估 分為顯效（靜息時(shí)胸悶、氣喘、雙肺哮鳴音等癥狀消失，呼吸＜20次/min，心率＜100次/min，SpO2＞95%）；有效（胸悶、氣喘、雙肺哮鳴音等癥狀明顯改善，呼吸20～25次/min，心率100～120次/min，SpO291%～95%）；無(wú)效（未至上述標(biāo)準(zhǔn)）3個(gè)等級(jí)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 呼吸力學(xué)參數(shù) 取清晨橈動(dòng)脈血2 mL行血?dú)夥治?，?yīng)用康立BG-800血?dú)夥治鰞x測(cè)定呼吸做功（WOB）、動(dòng)態(tài)肺順應(yīng)性（Cdyn）、氣道阻力（Raw）。

1.4.3 肺功能 應(yīng)用肺功能儀測(cè)定第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%），第1秒用力呼氣容積/用力肺活量比值（FEV1/FVC），呼氣流量峰值（PEF）。

1.4.4 外周血Treg/Th17檢測(cè) 空腹?fàn)顟B(tài)下，采集3mL外周血，靜置20 min，以2 500 r/min速度離心10 min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測(cè)定外周血Treg、Th17，計(jì)算Treg/Th17比值。

1.4.5 不良反應(yīng) 包含呼吸道不適、疲勞、過敏反應(yīng)等。

1.4.6 復(fù)發(fā)率 是指顯效及有效人群中再次出現(xiàn)哮喘。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效比較

觀察組治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 呼吸力學(xué)參數(shù)

治療前兩組呼吸力學(xué)參數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組Cdyn高于對(duì)照組，Raw、WOB小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組治療后呼吸力學(xué)參數(shù)比較（）

表2 兩組治療后呼吸力學(xué)參數(shù)比較（）

時(shí)間 組別 例數(shù) Cdyn（mL/cm H2O）Raw（cmH2O·L-1·S-1）WOB（J/L）治療前 對(duì)照組 45 24.12±3.67 14.67±1.35 0.75±0.16觀察組 46 22.84±4.88 15.18±1.13 0.80±0.12 t 1.412 1.956 1.690 P 0.162 0.054 0.095治療后 對(duì)照組 45 30.15±5.23 10.27±0.71 0.52±0.04觀察組 46 35.11±4.76 8.11±0.65 0.34±0.05 t 4.733 15.143 18.938 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 肺功能指標(biāo)

治療前兩組肺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組FEV1%、FEV1/FCV、PEF高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組治療后肺功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療后肺功能指標(biāo)比較（）

時(shí)間 組別 例數(shù)FEV1%（%）FEV1/FCV（%）PEF（L/s）治療前 對(duì)照組 45 68.67±4.33 69.46±3.87 2.68±0.29觀察組 46 67.92±4.65 68.71±4.43 2.72±0.26 t 0.796 0.860 0.693 P 0.428 0.393 0.490治療后 對(duì)照組 45 73.73±5.26 72.33±4.46 3.02±0.34觀察組 46 77.11±4.95 76.82±5.51 3.55±0.31 t 3.157 4.267 7.774 P 0.002 ＜0.001 ＜0.001

2.4 外周血Treg/Th17

治療前兩組外周血Treg/Th17比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組Treg、Treg/Th17高于對(duì)照組，Th17低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組治療后外周血Treg/Th17比較（）

表4 兩組治療后外周血Treg/Th17比較（）

時(shí)間 組別 例數(shù) Treg（%） Th17（%） Treg/Th17治療前 對(duì)照組 45 6.29±1.23 3.02±0.25 2.08±0.33觀察組 46 6.33±1.11 2.98±0.33 2.12±0.27 t 0.163 0.651 0.634 P 0.871 0.517 0.528治療后 對(duì)照組 45 7.78±1.06 2.38±0.23 3.27±0.53觀察組 46 8.34±1.15 2.05±0.21 4.07±0.68 t 2.414 7.150 6.250 P 0.018 ＜0.001 ＜0.001

2.5 不良反應(yīng)

兩組呼吸道不適、疲勞、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較［例（%）］

2.6 復(fù)發(fā)率比較

治療后3個(gè)月，觀察組和對(duì)照組各失訪1例，復(fù)發(fā)率分別為0%（0/45）、6.82%（3/44），組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.821，P=0.177）。

3 討論

資料顯示，我國(guó)BA患病人群達(dá)1 500萬(wàn)，其中兒童約占3.34%，防治形勢(shì)尤為嚴(yán)峻［5］。當(dāng)處于急性發(fā)作期時(shí)，患兒表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、咳嗽等癥狀，若未及時(shí)處理，可加劇病情進(jìn)展，影響患兒生長(zhǎng)發(fā)育及身心健康。常規(guī)治療手段如止咳、平喘、抗感染、糾正酸堿失衡等雖能有效控制臨床癥狀，但長(zhǎng)期應(yīng)用效果有限。

布地奈德混懸液屬臨床常用糖皮質(zhì)激素，可直接作用于呼吸道，發(fā)揮局部抗炎、抗過敏作用，從而減少微血管滲漏及黏膜水腫，解除氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，延緩病情進(jìn)展。經(jīng)氧驅(qū)動(dòng)霧化給藥，高流量氧氣驅(qū)動(dòng)下連續(xù)吸入藥物，可在短時(shí)間內(nèi)擴(kuò)張支氣管，起到祛痰、抗炎、平喘的目的，加以氧氣流被患兒直接吸入，有助于糾正低氧血癥，改善呼吸困難癥狀［6］。布地奈德混懸液氧驅(qū)動(dòng)霧化具有操作簡(jiǎn)單、用藥量小、無(wú)需配合技巧、對(duì)患兒刺激小、安全性高等諸多優(yōu)勢(shì)，在BA兒童治療中效果已得到證實(shí)［7］。細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊是由多種細(xì)菌（化膿性鏈球菌、肺炎克雷伯菌、金葡萄球菌）凍干溶解物組成的免疫刺激劑，可刺激巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞，提高肺泡中巨噬細(xì)胞與外周血單核細(xì)胞活性，促使T淋巴細(xì)胞成熟，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，臨床廣泛應(yīng)用于慢性支氣管炎、呼吸道反復(fù)感染等疾病治療。本研究中將兩者聯(lián)合應(yīng)用于BA患兒，發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率、肺功能、呼吸力學(xué)參數(shù)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，與張華等［8］研究觀點(diǎn)相近，說(shuō)明細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊聯(lián)合布地奈德混懸液氧驅(qū)動(dòng)霧化有助于改善肺功能及呼吸力學(xué)參數(shù)，提高治療效果，且安全性較高。

Th17細(xì)胞過度活化已成為哮喘發(fā)病機(jī)制共識(shí)，現(xiàn)有研究指出，BA患兒Th17細(xì)胞水平高于健康兒童，說(shuō)明Th17細(xì)胞可參與BA發(fā)生發(fā)展［9］?；罨疶h17可分泌白細(xì)胞介素-17（IL-17），結(jié)合炎性細(xì)胞表面受體，誘導(dǎo)大量炎性因子生成，作用于氣道黏液腺，增加氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)氣道重塑，加劇BA進(jìn)程［10］。Treg細(xì)胞是機(jī)體重要免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，可抑制T細(xì)胞活性，減輕呼吸道炎癥及過敏反應(yīng)，延緩BA進(jìn)展［11］。經(jīng)細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊及布地奈德混懸液氧驅(qū)動(dòng)霧化聯(lián)合治療后，觀察組Treg、Treg/Th17高于對(duì)照組，Th17低于對(duì)照組（P＜0.05），考慮原因與兩藥聯(lián)合可從多個(gè)機(jī)制發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)，可產(chǎn)生協(xié)同增效作用，糾正Treg/Th17失衡，提高機(jī)體免疫力。隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組并未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，說(shuō)明細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊對(duì)BA復(fù)發(fā)具有良好預(yù)防作用，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與隨訪時(shí)間過短有關(guān)。

綜上，細(xì)菌溶解產(chǎn)物膠囊口服聯(lián)合布地奈德混懸液氧驅(qū)動(dòng)霧化治療BA效果確切，可糾正Treg/Th17失衡，改善肺功能及呼吸力學(xué)參數(shù)，且安全性較高。