異氰基乙酸乙酯與環(huán)丙烯酮[3+3]環(huán)合反應(yīng)一步合成4-羥基吡啶化合物研究

馮萬(wàn)忠，陳 哲

(吉林化工學(xué)院 材料科學(xué)與工程學(xué)院，吉林 吉林 132022)

吡啶及其衍生物是一類(lèi)重要的六元含氮雜環(huán)化合物[1-5]，隨著科研人員對(duì)合成吡啶環(huán)方法的不斷探索，含有吡啶環(huán)骨架的化合物被證實(shí)具有生物活性[6-7]，并且許多吡啶類(lèi)化合物及其衍生物也在藥物化學(xué)中得到廣泛應(yīng)用.例如：一種新型的激酶抑制劑Pan RAF，其骨架結(jié)構(gòu)為苯并咪唑反向酰胺1-1[8-9]，BMS-777607(1-2)是Met激酶一種選擇性口服有效抑制劑[10-11]，以4-氨基吡啶醇1-3，1-4和1-5為基本單元的結(jié)構(gòu)骨架已被證實(shí)具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的作用[12].

活性亞甲基異氰酸酯，例如異氰基乙酸乙酯[13-14]由于存在親核活性亞甲基部分和親電子異氰基，它們通常被切斷為1,3-偶極可以與多個(gè)鍵反應(yīng)，通過(guò)正式的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)形成五元雜環(huán).最近，活性亞甲基異氰酸酯的[3+3]環(huán)加成反應(yīng)被認(rèn)為是合成六元雜環(huán)最佳方案.在2014年，徐顯秀團(tuán)隊(duì)報(bào)道了關(guān)于活性亞甲基異氰酸酯與偶氮甲亞胺[3+3]環(huán)加成生成1,2,4-三嗪衍生物的研究[15].四年后，該課題進(jìn)行了一種陰離子中繼[3+3]活性亞甲基異氰酸酯與共軛烯-炔酮的環(huán)加成反應(yīng)合成呋喃[3,2-c]吡啶的研究[16].同年，Zhao[17]和Ghorai[18]獨(dú)立完成了[3+3]環(huán)活性亞甲基異氰酸酯與氮丙啶的加成反應(yīng)，以制備四氫嘧啶衍生物.盡管已發(fā)現(xiàn)異腈在雜環(huán)的生產(chǎn)中有許多應(yīng)用[19-21]，由異腈合成吡啶的方法相當(dāng)有限[22-23]，特別是由活性亞甲基異氰酸酯的[3+3]環(huán)加成合成官能化的單環(huán)吡啶至今仍未開(kāi)發(fā).考慮到吡啶的實(shí)用性[24]，本論文開(kāi)發(fā)出一種以異氰基乙酸酯與環(huán)丙烯酮的[3+3]一步合成4-羥基吡啶化合物的方法.

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

1H NMR和13C NMR譜圖由核磁共振儀(Bruker 400)測(cè)定，所用氘代試劑為氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲亞砜(DMSO-d6)；高分辨質(zhì)譜(HRMS)用Bruker micro TOF IV儀測(cè)定；化合物的熔點(diǎn)使用鞏義予華出產(chǎn)的X-4數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，熔點(diǎn)儀使用前已校正溫度；柱層析硅膠(300～400目)產(chǎn)自于青島譜科分離材料有限公司；所有的反應(yīng)都由TLC silica gel 60 F254檢測(cè).實(shí)驗(yàn)中所用試劑都是直接從藥品、試劑公司購(gòu)買(mǎi)，除特別指出外均未經(jīng)純化處理，具體規(guī)格型號(hào)廠家見(jiàn)表1.

表1

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

選取1，2-二苯基環(huán)丙烯-3-酮1a和異氰基乙酸乙酯2a反應(yīng)為例，描述實(shí)驗(yàn)過(guò)程：

2 結(jié)果與討論

選取1,2-二苯基環(huán)丙烯-3-酮1a和異氰基乙酸乙酯2a作為模型反應(yīng)，通過(guò)控制反應(yīng)變量的方式，分別在催化劑類(lèi)型和用量、溶劑的種類(lèi)、反應(yīng)溫度、投料比幾方面對(duì)反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化：

表2 溫度篩選

反應(yīng)條件：1a(0.2 mmol),2a(0.24 mmol),solvent(2 mL).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，溫度在100 ℃(Entry-4)時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率較好.溫度較低時(shí)，沒(méi)有達(dá)到反應(yīng)所需的能量，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)、產(chǎn)率較低；隨著溫度的升高，反應(yīng)時(shí)間減少，但隨著溫度升到120 ℃時(shí)，反應(yīng)劇烈，副產(chǎn)物增多，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率降低.反應(yīng)如下所示：

根據(jù)表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果，繼續(xù)對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行條件優(yōu)化，在選擇了實(shí)驗(yàn)溫度為100 ℃基礎(chǔ)上，在其他條件不變的情況下，對(duì)催化劑銀鹽(Entry 6-9)進(jìn)行了篩選,如表3所示.

表3 銀鹽的篩選

反應(yīng)條件：1a(0.2 mmol,1eq),2a(0.24 mmol,1.2eq),solvent(2 mL).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：碳酸銀(Ag2CO3)，實(shí)驗(yàn)條件較好.其原因是銀與異氰基配位，活化了異氰基的反應(yīng)性能，提高了反應(yīng)活性，產(chǎn)率有所提高，其中以碳酸銀為最優(yōu)，其原因是碳酸銀分解成的碳酸離子有助于異氰基乙酸乙酯中亞甲基位形成氫質(zhì)子化.從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)程，反應(yīng)式為：

根據(jù)表3實(shí)驗(yàn)結(jié)果，繼續(xù)對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行條件優(yōu)化，在選擇了實(shí)驗(yàn)溫度為100 ℃，催化劑為碳酸銀(Ag2CO3)基礎(chǔ)上，在其他條件不變的情況下，對(duì)堿(Entry 10-17)進(jìn)行了篩選，如表4所示.

表4 堿的篩選

反應(yīng)條件：1a(0.2 mmol),2a(0.24 mmol),solvent(2 mL).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：堿選擇叔丁醇鉀t-BuOK,實(shí)驗(yàn)條件較好.隨著路易斯堿的堿性加強(qiáng)，強(qiáng)化了異氰乙酸乙酯α-位反應(yīng)〗位點(diǎn)的酸性，增強(qiáng)了其反應(yīng)性能，提高了產(chǎn)率，反應(yīng)式為：

根據(jù)表4實(shí)驗(yàn)結(jié)果，繼續(xù)對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行條件優(yōu)化，在選擇了實(shí)驗(yàn)溫度為100 ℃，催化劑為碳酸銀(Ag2CO3)，堿為叔丁醇鉀t-BuOK基礎(chǔ)上，在其他條件不變的情況下，對(duì)溶劑(Entry18-22)進(jìn)行了篩選，如表5所示.

表5 溶劑的篩選

反應(yīng)條件：1a(0.2 mmol),2a(0.24 mmol),solvent(2 mL).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：與烷烴類(lèi)(DME)溶劑、醇類(lèi)(EtOH)溶劑以及腈類(lèi)(CH3CN)溶劑相比較，醚類(lèi)溶劑1,4二氧六環(huán)(1,4-dioxane)產(chǎn)率較好，反應(yīng)式如下所示：

根據(jù)表5實(shí)驗(yàn)結(jié)果，繼續(xù)對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行條件優(yōu)化，在選擇了實(shí)驗(yàn)溫度為100 ℃，催化劑為碳酸銀(Ag2CO3)，堿為叔丁醇鉀t-BuOK,溶劑為1,4二氧六環(huán)(1,4-dioxane)基礎(chǔ)上，在其他條件不變的情況下，對(duì)碳酸銀(Ag2CO3)的量(Entry 23-26)和叔丁醇鉀t-BuOK的量(Entry 27-29)進(jìn)行了篩選,如表6所示.

表6 銀量、堿量篩選

反應(yīng)條件：1a(0.2 mmol),2a(0.24 mmol),solvent(2 mL).

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：碳酸銀(Ag2CO3)量為30 mol%,t-BuOK量為30 mol%，實(shí)驗(yàn)條件較好.

除此之外，在對(duì)該實(shí)驗(yàn)繼續(xù)優(yōu)化時(shí)，發(fā)現(xiàn)在銅鹽與堿搭配催化時(shí)，沒(méi)有生成4-羥基類(lèi)化合物，而是生成的另外一種單一的產(chǎn)物4aa(6-乙氧基-3,4-二苯基-2H-吡喃).通過(guò)實(shí)驗(yàn)優(yōu)化(Entry 30-35)，在Cu2O(10 mol%)，Cs2CO3(30 mol%)，25 ℃時(shí)((Entry 35)就可以得到較高的產(chǎn)率，如表7所示.

表7 銅鹽以及含量的篩選

反應(yīng)條件：1a(0.2 mmol),2a(0.24 mmol),solvent(2 mL).

3 單晶3ab化合物生成實(shí)驗(yàn)步驟

為了證實(shí)產(chǎn)物3aa的結(jié)構(gòu)，將產(chǎn)物3aa進(jìn)行?；?,5-二苯基-4-(甲苯磺酰氧基)吡啶甲酸乙酯(3ab)，實(shí)驗(yàn)步驟如下：

4 機(jī)理探討

根據(jù)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，并參考相關(guān)文獻(xiàn)，提出異氰基乙酸乙酯與環(huán)丙烯酮[3+3]環(huán)合成產(chǎn)物4-羥基-3,5-二苯基吡啶甲酸乙酯3aa可能的機(jī)理如下：

5 化合物的結(jié)構(gòu)表征

3aa，Ethyl 4-hydroxy-3,5-diphenylpicolinate：White solid,44% yield,28 mg.

1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),7.86(s,1H),7.66 (d,J=7.6 Hz,2H),7.41-7.31(m,6H),7.19 (d,J=7.2 Hz,2H),4.01(q,J=7.2 Hz,2H),0.86 (t,J=7.2 Hz,3H).HRMS(ESI-TOF) m/z calculated for C20H17NaNO3+([M+Na]+) 342.1011,found 342.1018.

3ab，Ethyl 3,5-diphenyl-4-(tosyloxy)picolinate：White solid,60% yield,57 mg.

1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ8.59 (s,1H),7.34(dd,J=6.8,2.8 Hz,2H),7.25(td,J=5.0,2.8 Hz,8H),7.01-6.97(m,2H),6.82(d,J=8.1 Hz,2H),4.05(q,J=7.2 Hz,2H),2.25(s,3H),0.96(t,J=7.2 Hz,3H).HRMS(ESI-TOF) m/z calculated for C27H23NaNO5S+([M+Na]+) 496.118 9,found 496.119 7.

附圖：

1H NMR (400 MHz,DMSO) for 3aa

1H NMR (400 MHz,CDCl3) for 3ab

吡啶化合物3ab單晶數(shù)據(jù)

Crystal data and structure refinement for 3abEmpirical formulaC27H23NO5SFormula weight473.52Temperature/K293(2)Crystal systemmonoclinicSpace groupP21/na/?8.4961(3)b/?27.3211(9)c/?10.7338(4)α/°90.00β/°108.379(5)γ/°90.00Volume/?32364.48(15)Z4ρcalcmg/mm31.330m/mm11.540F(000)992.0Crystal size/mm30.19 × 0.16 × 0.032Θ range for data collection9.26 to 141.66°Index ranges-10 ≤ h ≤ 10,-17 ≤ k ≤ 33,-13 ≤ l ≤ 12Reflections collected9015Independent reflections4466[R(int)=0.0219]Data/restraints/parameters4466/0/307Goodness-of-fit on F21.032Final R indexes[I>=2σ (I)]R1=0.0435,wR2=0.1065Final R indexes[all data]R1=0.0575,wR2=0.1180Largest diff.peak/hole/e ?-30.19/-0.39

6 結(jié) 論