北京市醫(yī)療器械上市許可持有人貫徹落實(shí)《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》的實(shí)踐與研究

楊飛 翟偉 梁偉 孟永成 劉文斐 孫文竹 李學(xué)函 鐘蕾 劉東紅 北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心 （北京 100035）

內(nèi)容提要： 目的：通過對(duì)北京市醫(yī)療器械上市許可持有人貫徹落實(shí)新版《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》工作情況的調(diào)研和分析，提出推進(jìn)醫(yī)療器械持有人主動(dòng)開展醫(yī)療器械不良事件工作的建議，促進(jìn)持有人由被動(dòng)參與到主動(dòng)監(jiān)測(cè)，為更全面地、科學(xué)地、主動(dòng)地開展醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作提供參考。方法：采用數(shù)據(jù)檢索與持有人問卷調(diào)查、培訓(xùn)、座談相結(jié)合的方法。結(jié)果：在國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)中完成1313家北京市持有人100%注冊(cè)，2020年收到涉及北京市醫(yī)療器械持有人報(bào)告24240份，收到持有人主動(dòng)報(bào)告894份；北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心收到651份持有人問卷調(diào)查，對(duì)持有人進(jìn)行3000人次培訓(xùn)，對(duì)70家進(jìn)行座談走訪。結(jié)論：了解持有人醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)情況，提出主動(dòng)監(jiān)測(cè)工作的建議，更加全面地、科學(xué)地、主動(dòng)地進(jìn)行醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)控制。

為加強(qiáng)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)與再評(píng)價(jià)，及時(shí)有效控制醫(yī)療器械上市后風(fēng)險(xiǎn)，《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第1號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱“新辦法”）經(jīng)國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局和國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)審議通過，于2018年8月31日發(fā)布，自2019年1月1日起施行[1]。

1.新辦法特點(diǎn)

新辦法的發(fā)布與實(shí)施，有利于更加及時(shí)、有效控制醫(yī)療器械上市后風(fēng)險(xiǎn)，保障人體健康和生命安全，標(biāo)志著我國(guó)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作邁入了更加法制化、規(guī)范化、科學(xué)化的新進(jìn)程[2]。具體如下：①明確了醫(yī)療器械上市許可持有人（指醫(yī)療器械注冊(cè)證書和醫(yī)療器械備案憑證的持有人，即醫(yī)療器械注冊(cè)人和備案人。以下簡(jiǎn)稱“持有人”）的主體責(zé)任。②完善了不良事件監(jiān)測(cè)制度，強(qiáng)化持有人直接報(bào)告不良事件的義務(wù)。③強(qiáng)化了風(fēng)險(xiǎn)控制要求，完善措施方法，加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)管理。④建立了重點(diǎn)監(jiān)測(cè)制度。⑤完善了再評(píng)價(jià)制度，明確持有人主動(dòng)開展再評(píng)價(jià)的主體責(zé)任。⑥強(qiáng)化了監(jiān)督檢查，加大對(duì)違法違規(guī)行為的懲處力度。

2.北京市醫(yī)療器械上市許可持有人落實(shí)貫徹新辦法的現(xiàn)狀

新辦法實(shí)施后，北京市藥品不良反應(yīng)中心積極加強(qiáng)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)體系和能力建設(shè)，為形成以北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心、持有人和醫(yī)療機(jī)構(gòu)依法履行相關(guān)責(zé)任的，“一體兩翼”的醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作格局提供基礎(chǔ)[3-6]。

2.1 監(jiān)測(cè)工作意識(shí)有所提升

北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心累計(jì)培訓(xùn)持有人3000人次，大大提升了持有人醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作意識(shí)，2020年北京市1313家持有人在國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)（以下簡(jiǎn)稱“系統(tǒng)”）中，全部完成用戶注冊(cè)（注冊(cè)率100%），主動(dòng)維護(hù)其用戶信息，產(chǎn)品信息，實(shí)現(xiàn)直接通過系統(tǒng)進(jìn)行不良事件報(bào)告與評(píng)價(jià)。

2.2 監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)制度逐步完善

2.2.1 建立相應(yīng)工作制度。北京市醫(yī)療器械持有人履行不良事件監(jiān)測(cè)責(zé)任，包括完善質(zhì)量管理體系、醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作制度、及時(shí)分析評(píng)價(jià)并報(bào)告、對(duì)上市產(chǎn)品的安全性進(jìn)行持續(xù)研究等。

2.2.2 配備機(jī)構(gòu)和人員。經(jīng)過問卷調(diào)查，99.5%的持有人配備負(fù)責(zé)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作的部門和人員，基本狀態(tài)良好。見圖1。

圖1. 持有人負(fù)責(zé)醫(yī)療器械不良事件機(jī)構(gòu)和人員情況

2.3 報(bào)告數(shù)量逐年增加

新辦法實(shí)施前系統(tǒng)中只能看到本市上報(bào)相關(guān)醫(yī)療器械不良事件，2019年1月1日新辦法實(shí)施后，醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)中可以收到全國(guó)反饋的北京市持有人相關(guān)報(bào)告，北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)、持有人、經(jīng)營(yíng)企業(yè)及個(gè)人主動(dòng)上報(bào)報(bào)告，收集醫(yī)療器械不良事件范圍更廣，更全面，更能有效監(jiān)測(cè)器械風(fēng)險(xiǎn)。

2019年1月1日新辦法實(shí)施后，年度收到報(bào)告數(shù)量大幅上漲（見圖2），2020年收到24240份，約為新辦法實(shí)施前的3倍多。

圖2. 年度收到報(bào)告數(shù)量

2.4 主動(dòng)報(bào)告逐年提升

2019年1月1日新辦法實(shí)施后，持有人主動(dòng)報(bào)告數(shù)量逐年增多（見圖3），2020年收到894份，約為新辦法實(shí)施前的3倍多。

圖3. 持有人主動(dòng)報(bào)告數(shù)量

2.5 圓滿完成“十三五”重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作

2020年9月30日前，在市藥監(jiān)局領(lǐng)導(dǎo)下，北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心圓滿完成“人工髖關(guān)節(jié)”“人工膝關(guān)節(jié)”“接骨板”“植入式心臟起搏器”“生物心臟瓣膜”“電子胃鏡”6個(gè)品種國(guó)家“十三五”醫(yī)療器械重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作。共設(shè)立了24家醫(yī)療機(jī)構(gòu)哨點(diǎn)、23家持有人哨點(diǎn)，研究20個(gè)相關(guān)子項(xiàng)目，撰寫6個(gè)品種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)報(bào)告，合計(jì)約1000頁，56萬余字。在5年中，持有人哨點(diǎn)積極進(jìn)行重點(diǎn)監(jiān)測(cè)工作，順利完成由被動(dòng)參與到主動(dòng)監(jiān)測(cè)的轉(zhuǎn)換。

2.6 高效開展再評(píng)價(jià)工作

《北京市醫(yī)用控溫毯再評(píng)價(jià)》工作力促新版醫(yī)用控溫毯注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）的發(fā)布。在《北京市電腦中頻電療儀再評(píng)價(jià)》工作中，13家持有人根據(jù)自身產(chǎn)品情況，進(jìn)行有針對(duì)性的電氣安全和電磁兼容方面技術(shù)整改，產(chǎn)品合格率由初檢符合標(biāo)準(zhǔn)率7.7%，提升到復(fù)檢符合標(biāo)準(zhǔn)率75.0%，產(chǎn)品整體安全性大幅提高近10倍。

3.持有人主動(dòng)監(jiān)測(cè)存在的問題與困難

北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心通過問卷調(diào)查、現(xiàn)場(chǎng)培訓(xùn)、走訪座談等形式深入了解持有人開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)工作的現(xiàn)狀與問題。

2020年11月15日～2020年11月30日，北京市藥品不良反應(yīng)中心對(duì)北京市持有人貫徹《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》的現(xiàn)狀及落實(shí)醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)工作存在的問題與困難，進(jìn)行問卷調(diào)查，共收到651份問卷，涉及持有人主動(dòng)報(bào)告意識(shí)、國(guó)家監(jiān)測(cè)系統(tǒng)使用等15個(gè)方面問題并依次進(jìn)行原因分析。

3.1 主動(dòng)報(bào)告意識(shí)需提高

3.1.1 持有人主動(dòng)報(bào)告醫(yī)療器械不良事件情況。北京市主動(dòng)報(bào)告本企業(yè)相關(guān)醫(yī)療器械不良事件醫(yī)療器械的持有人占比28.5%，大部分企業(yè)主動(dòng)監(jiān)測(cè)報(bào)告意識(shí)需提高（見圖4）。

圖4. 持有人主動(dòng)報(bào)告本企業(yè)醫(yī)療器械不良事件情況

3.1.2 未主動(dòng)報(bào)告原因。主要原因是持有人擔(dān)心醫(yī)療器械不良事件報(bào)告會(huì)影響企業(yè)或產(chǎn)品形象等思想顧慮，占比60.4%，其他對(duì)于新辦法“可疑即報(bào)原則”的主動(dòng)報(bào)告意識(shí)不足（見圖5）。

圖5. 持有人未主動(dòng)報(bào)告的原因分析

3.2 人員流動(dòng)工作交接不清。持有人使用國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)中主要問題集中在以下幾個(gè)部分（見圖6）。其中31.9%人員流失未做好交接，丟失用戶名及密碼。

圖6. 持有人使用國(guó)家信息系統(tǒng)中遇到的問題

3.3 登錄國(guó)家監(jiān)測(cè)系統(tǒng)頻次有待提高

3.3.1 登錄系統(tǒng)情況。北京市持有人登錄國(guó)家系統(tǒng)頻次高于每周1次的共占57.9%（其中每天1次占13.8%，2～5d 1次占17.3%，每周1次占26.8%），低于此頻次的占42.1%，見圖7。持有人登錄頻次有待提高，以便及時(shí)收集、上報(bào)、調(diào)查、評(píng)價(jià)相關(guān)不良事件。

圖7. 持有人登錄國(guó)家監(jiān)測(cè)系統(tǒng)頻次

3.3.2 未能及時(shí)登錄系統(tǒng)原因。未能及時(shí)登錄的持有人中，31.9%因人員流失未做好交接工作丟失用戶名及密碼；14.9%因久未登錄忘記密碼。

3.4 部分企業(yè)未能及時(shí)評(píng)價(jià)報(bào)告

3.4.1 按新辦法時(shí)限評(píng)價(jià)率。除去28.9%的持有人已按時(shí)維護(hù)好產(chǎn)品信息但一直未收到全國(guó)反饋報(bào)告，65.1%的持有人可以100%按新辦法時(shí)限評(píng)價(jià)，只有6.0%的持有人未能及時(shí)評(píng)價(jià)。見圖8。

圖8. 持有人按新辦法時(shí)限及時(shí)評(píng)價(jià)率

3.4.2 未能及時(shí)評(píng)價(jià)原因。未能及時(shí)評(píng)價(jià)系統(tǒng)中本企業(yè)報(bào)告的原因主要有約62.8%企業(yè)未及時(shí)發(fā)現(xiàn)；53.2%核實(shí)事件發(fā)生情況困難；11.8%內(nèi)部協(xié)調(diào)持有人各部門進(jìn)行技術(shù)原因分析步驟、流程冗繁；6.8%調(diào)查、評(píng)價(jià)結(jié)果內(nèi)部流程審批時(shí)間過長(zhǎng)。原因分析數(shù)據(jù)對(duì)比見圖9。

圖9. 持有人未能及時(shí)評(píng)價(jià)原因分析

4.改進(jìn)措施與建議

4.1 落實(shí)持有人醫(yī)療器械安全主體責(zé)任

第一，明確持有人主要義務(wù)，提升主動(dòng)報(bào)告意識(shí)。加強(qiáng)對(duì)持有人培訓(xùn)，明確持有人有主動(dòng)收集并按照法規(guī)規(guī)定的時(shí)限要求，及時(shí)向監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)如實(shí)報(bào)告醫(yī)療器械不良事件的義務(wù)。

第二，按照“可疑即報(bào)原則”積極主動(dòng)報(bào)告。明確應(yīng)當(dāng)遵循可疑即報(bào)的原則，即懷疑某事件為醫(yī)療器械不良事件時(shí)，均可以作為醫(yī)療器械不良事件進(jìn)行報(bào)告。

第三，加強(qiáng)培訓(xùn)消除持有人思想顧忌。新辦法“第九章第七十八條”明確醫(yī)療器械不良事件報(bào)告的內(nèi)容、風(fēng)險(xiǎn)分析評(píng)價(jià)報(bào)告和統(tǒng)計(jì)資料等不作為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)療訴訟和處理醫(yī)療器械質(zhì)量事故的依據(jù)。由于科學(xué)認(rèn)知臨床研究等的局限，不良事件某種程度上可以說是醫(yī)療器械的天然屬性，企業(yè)主動(dòng)上報(bào)不良事件體現(xiàn)了企業(yè)對(duì)產(chǎn)品負(fù)責(zé)、對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。

北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心通過培訓(xùn)持有人3000人次，走訪座談持有人70家，持有人由2020年9月30日前主動(dòng)報(bào)告454份，提高到走訪座談后主動(dòng)報(bào)告894份。消除持有人思想顧忌，培訓(xùn)相關(guān)醫(yī)療器械不良事件知識(shí)和上報(bào)原則，明確持有人責(zé)任和義務(wù)后，持有人主動(dòng)報(bào)告意識(shí)大大增強(qiáng)，主動(dòng)報(bào)告率成倍增長(zhǎng)。

第四，暢通持有人主動(dòng)監(jiān)測(cè)途徑。建議持有人主動(dòng)通過企業(yè)顧客投訴（抱怨）系統(tǒng)、售后服務(wù)體系反饋（退換貨及售后維修）、客戶滿意度調(diào)查、客戶回訪、研發(fā)部門主動(dòng)測(cè)試、質(zhì)檢部門主動(dòng)抽檢等途徑，多方位、立體式開展主動(dòng)監(jiān)測(cè)。

4.2 明確機(jī)構(gòu)和人員確定工作交接清單

建議持有人配備相應(yīng)的專（兼）職機(jī)構(gòu)（部門）和人員，明確崗位責(zé)任，相關(guān)工作及系統(tǒng)登錄信息（用戶名及密碼）列入工作交接清單，避免人員流動(dòng)造成無法登錄系統(tǒng)，不能發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)、控制本企業(yè)器械相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)等情況。

4.3 增加持有人登錄系統(tǒng)頻次

新辦法“第二十五條”“第三十一條”規(guī)定報(bào)告時(shí)限，因此建議所有系統(tǒng)使用者增加登錄國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)頻次，至少2次/d，以保證及時(shí)發(fā)現(xiàn)、上報(bào)、評(píng)價(jià)、控制相關(guān)器械風(fēng)險(xiǎn)。

4.4 督促企業(yè)按時(shí)限評(píng)價(jià)報(bào)告

新辦法“第二十九條”明確了持有人開展后續(xù)調(diào)查、分析和評(píng)價(jià)的時(shí)限。建議持有人梳理、協(xié)調(diào)、整合內(nèi)部各部門進(jìn)行技術(shù)原因分析的步驟、流程；加快調(diào)查、評(píng)價(jià)結(jié)果內(nèi)部審批時(shí)間。

北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心定期查看信息系統(tǒng)中持有人未按時(shí)限評(píng)價(jià)情況，2020年12月17日召開培訓(xùn)會(huì)議，參會(huì)人員90人，培訓(xùn)督促50家持有人按照評(píng)價(jià)時(shí)限履行責(zé)任和義務(wù)。

4.5 增加“死亡”報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)提示

為及時(shí)發(fā)現(xiàn)“死亡”報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)，建議國(guó)家醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)信息系統(tǒng)中，一經(jīng)接收嚴(yán)重程度為“死亡”的報(bào)告，立即在相關(guān)醫(yī)療器械持有人、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、使用單位及涉及相關(guān)單位的市、省兩級(jí)監(jiān)管部門、國(guó)家監(jiān)管部門用戶界面紅色標(biāo)注提示，并盡可能使用即時(shí)化信息手段（如短信、提示框彈出等）及時(shí)地、高效地、有效地提示相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

4.6 研究探索監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)新方法

提升監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)能力，探索與時(shí)俱進(jìn)的監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)新方法。如充分發(fā)揮高水平技術(shù)支撐單位的專業(yè)技術(shù)優(yōu)勢(shì)和示范作用，開展相關(guān)課題研究、承擔(dān)專項(xiàng)任務(wù)等。建設(shè)基于醫(yī)療大數(shù)據(jù)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)與評(píng)價(jià)系統(tǒng)，聯(lián)合高校、醫(yī)聯(lián)體、區(qū)域醫(yī)療中心等，探索利用真實(shí)世界數(shù)據(jù)，研究上市后安全監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)新方法。以創(chuàng)新性產(chǎn)品、高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品在臨床使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)為重點(diǎn)，運(yùn)用多來源數(shù)據(jù)，為監(jiān)管提供技術(shù)支撐。

4.7 持續(xù)提升公眾對(duì)醫(yī)療器械不良事件的認(rèn)知水平

建議監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)加強(qiáng)與醫(yī)藥院校、行業(yè)協(xié)會(huì)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等合作，加強(qiáng)持有人、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、醫(yī)療器械使用者安全用械知識(shí)培訓(xùn)。利用新聞媒體、網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)等媒介宣傳醫(yī)療器械不良事件知識(shí)，依托醫(yī)療器械宣傳周等科普宣傳平臺(tái)，開展醫(yī)療器械不良事件知識(shí)多樣化宣傳活動(dòng)，消除上報(bào)思想顧慮，提升公眾認(rèn)知水平。

4.8 不斷深化交流與合作

建議加強(qiáng)各級(jí)監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)之間的縱向指導(dǎo)及橫向交流，建立與同級(jí)醫(yī)療器械審評(píng)、檢查、檢測(cè)等技術(shù)部門的協(xié)作機(jī)制。

5.小結(jié)

本文通過對(duì)北京市醫(yī)療器械上市許可持有人貫徹落實(shí)新版《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)管理辦法》工作情況的調(diào)研和分析，提出推進(jìn)醫(yī)療器械持有人主動(dòng)開展醫(yī)療器械不良事件工作的建議，以期促進(jìn)持有人由被動(dòng)參與到主動(dòng)監(jiān)測(cè)，為更全面地、科學(xué)地、主動(dòng)地開展醫(yī)療器械不良事件工作提供參考。