腎移植術(shù)后肺部真菌感染的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

譚可平，李錦宏，陸暉，陳嬋，甘瓊萍（.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院感染科，廣西 南寧 5300；.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九二三醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣西 南寧5300）

腎移植手術(shù)是目前臨床上常用于治療腎臟疾病的一種方法［1］。腎臟疾病會(huì)降低患者的抵抗力以及生理功能，降低患者機(jī)體內(nèi)的血細(xì)胞數(shù)量和血紅蛋白含量，并對(duì)機(jī)體內(nèi)的主要臟器造成損傷，對(duì)患者的身體健康造成嚴(yán)重危害［2-3］。而腎移植手術(shù)能提高腎臟疾病患者的生存率和生活質(zhì)量，但與此同時(shí)，患者發(fā)生排斥反應(yīng)、移植腎功能延遲恢復(fù)、感染的風(fēng)險(xiǎn)亦隨之升高［4］。肺部真菌感染是腎移植患者術(shù)后常見的并發(fā)癥，具有起病急、預(yù)后差、病死率高等特點(diǎn)［5］，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，超過30%的肺部真菌感染患者會(huì)由于未及時(shí)治療而死亡［6］。而目前臨床上關(guān)于腎移植術(shù)后肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素鮮有報(bào)道，本研究回顧性分析我院腎移植受者的臨床資料，觀察患者的肺部真菌感染情況及其臨床特點(diǎn)，探討腎移植術(shù)后肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素，為降低腎移植患者術(shù)后肺部真菌感染的發(fā)生率提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象：2019 年12 月于我院進(jìn)行腎移植手術(shù)的162 例患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：① 首次進(jìn)行腎移植；② 術(shù)前肺功能評(píng)估均正常且術(shù)前6 個(gè)月內(nèi)無明確肺炎病史；③ 臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 研究開始前使用抗菌藥物治療者；② 不配合隨訪。以患者術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生肺部真菌感染作為分組依據(jù)，將術(shù)后發(fā)生肺部真菌感染的患者納入感染組，將術(shù)后未發(fā)生肺部真菌感染的患者納入未感染組。圍術(shù)期用抗胸腺淋巴細(xì)胞免疫球蛋白（antithymocyteimmunoglobulin，ATG）、ATG 聯(lián) 合單劑CD25 單克隆抗體 （巴利昔單抗） 等誘導(dǎo)免疫抑制。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用他克莫司或環(huán)孢素+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集：收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI 指數(shù)、吸煙史、高血壓史、糖尿病史、術(shù)前有無透析、透析類型、透析時(shí)間、術(shù)后免疫抑制方案、術(shù)后有無移植腎功能延遲恢復(fù)、有無急性排斥反應(yīng)的發(fā)生以及術(shù)后7 d 白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC）、術(shù)后7 d 血清白蛋白（albumin，ALB）等資料。腎功能檢測指標(biāo)包括血肌酐、血尿素氮、血及尿β2-微球蛋白、尿白蛋白、尿免疫球蛋白G、尿分泌型免疫球蛋白A 等，若術(shù)后30 d 腎功能指標(biāo)仍處于異常水平，那么判斷為術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)。

1.2.2 肺部真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］：肺部真菌感染患者符合《肺真菌病診斷與治療專家共識(shí)》和《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體內(nèi)容為：① 確診：患者存在≥1 項(xiàng)宿主因素，存在1 項(xiàng)主要臨床特征或存在2 項(xiàng)次要臨床特征或存在1 項(xiàng)組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。② 臨床診斷：患者存在≥1 項(xiàng)的肺部感染、宿主感染中的主要臨床特征或存在2 項(xiàng)次要臨床特征，同時(shí)存在1 項(xiàng)微生物學(xué)診斷依據(jù)。③ 微生物檢查：超過2 次于患者的合格痰液標(biāo)本培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)同一種菌株；患者進(jìn)行1 次血液標(biāo)本培養(yǎng)或者支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)的結(jié)果為陽性；患者連續(xù)進(jìn)行2 次半乳甘露聚糖試驗(yàn)或1，3-β-D 葡萄糖抗原試驗(yàn)的結(jié)果均呈陽性。

宿主因素：①外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L， 并 持 續(xù)＞10 d；② 體 溫＞38 ℃或＜36℃，并伴有以下情況之一：a.前 2 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過持續(xù)性（＞10 d）的中性粒細(xì)胞減少；b. 前1 個(gè)月內(nèi)接受過免疫抑制劑治療或正在接受免疫抑制劑治療；c. 持續(xù)（＞3 周）應(yīng)用類固醇激素 ；d. 有真菌感染病史；e.存在移植物抗宿主的癥狀和體征；f. 患有艾滋??； g.患有慢性基礎(chǔ)疾病，或外傷、手術(shù)后長期住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU），長期使用機(jī)械通氣，全胃腸外營養(yǎng)，長期使用廣譜抗菌藥物及體內(nèi)留置導(dǎo)管等。

主要臨床特征：① 肺曲霉菌感染的胸部 X 線和 CT 影像學(xué)特征為：早期出現(xiàn)胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實(shí)變影，幾天后病灶周圍可出現(xiàn)暈輪征，大概10 ～ 15 d 后肺實(shí)變區(qū)液化、壞死，出現(xiàn)空腔陰影或新月征；② 肺孢子菌肺炎的胸部 CT 影像學(xué)特征為：雙肺出現(xiàn)毛玻璃樣肺間質(zhì)病變征像，伴有低氧血癥。次要臨床特征：① 肺部感染的癥狀和體征；② 影像學(xué)出現(xiàn)新的肺部浸潤影；③ 持續(xù)性發(fā)熱4 d，經(jīng)積極的抗菌治療無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：使用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，定性資料用〔例（%）〕表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較；定量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行比較；采用單因素分析及多項(xiàng)分類Logistic 回歸分析找出腎移植術(shù)后真菌感染的危險(xiǎn)因素，以P ＜0.05 表示數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 腎移植術(shù)后肺部感染發(fā)生情況：162 例腎移植患者中，46 例（28.39%） 發(fā)生肺部感染。其中6 例（13.04%） 發(fā)生在移植后1 個(gè)月內(nèi)，22 例（47.83%）發(fā)生在第2 ～ 3 個(gè)月內(nèi)，18 例 （39.13%） 發(fā)生在4 ～6 個(gè)月內(nèi)。8 例（17.39%） 患者出現(xiàn)反復(fù)肺部感染。

2.2 腎移植術(shù)后肺部感染患者的分布情況：在46例肺部感染患者中病原體檢測陽性者45 例，細(xì)菌感染患者占52.17%（24/46），真菌感染患者占41.30%（19/46），巨 細(xì) 胞 病 毒（cytomegalovirus，CMV）和衣原體/支原體感染患者占4.34%（2/46），1 例患者未檢出任何病原體，見表1。細(xì)菌感染主要以銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌 、嗜麥芽窄食單胞菌、金黃色葡萄球菌為主，真菌感染主要以白色念珠菌、煙曲霉菌為主，其次是白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、黃曲霉菌、肺孢子菌、隱球酵母菌屬、毛霉菌屬。

表1 腎移植術(shù)后肺部感染患者的病原菌分布情況

2.3 腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的臨床特征：腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱，發(fā)生率為91.30%（42/46），其次是咳嗽、咳痰、呼吸困難、痰中帶血等癥狀，見表2。腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的CT 表現(xiàn)復(fù)雜多變，呈多種性質(zhì)和形態(tài)改變，見表3。

表2 腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的臨床癥狀

表3 腎移植術(shù)后肺部真菌感染患者的CT 征象

2.4 腎移植術(shù)后肺部真菌感染的單因素分析：兩組患者的年齡、吸煙史＞10 年、術(shù)后有無移植腎功能延遲恢復(fù)、有無急性排斥反應(yīng)的發(fā)生以及WBC、ALB 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），詳見表4。

表4 腎移植術(shù)后肺部真菌感染的單因素分析〔例（%）〕

2.5 腎移植術(shù)后肺部真菌感染的多因素Logistic 回歸分析：以單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響因素（年齡、吸煙史、術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、WBC、ALB）為自變量，以是否發(fā)生肺部真菌感染（是＝1，否＝0）為因變量。多項(xiàng)分類Logistic 回歸分析結(jié)果顯示：年齡≥60 歲、吸煙史＞10 年、術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 是 腎 移 植術(shù)后肺部真菌感染的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05），詳見表5。

表5 腎移植術(shù)后肺部真菌感染的多項(xiàng)分類Logistic 回歸分析

3 討 論

肺部真菌感染指的是真菌感染導(dǎo)致的肺部病變，由于真菌結(jié)構(gòu)復(fù)雜，使得肺部真菌感染的早期診斷難度較大，從而導(dǎo)致誤診率較高［8］。而誤診會(huì)使得患者由于病情得不到及時(shí)有效處理而容易發(fā)展成重癥肺部感染，進(jìn)而威脅患者的生命安全［9］。為提高肺部真菌感染的診斷正確率，需結(jié)合腎移植患者的實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、臨床特征等方面進(jìn)行綜合診斷［10］。肺部真菌感染的早期診斷、早期治療對(duì)于改善腎移植患者的預(yù)后有重要的臨床價(jià)值。

本研究納入的162 例腎移植患者中，46 例（28.39%） 發(fā)生肺部感染。其中細(xì)菌感染患者占52.17%（24/46），真菌感染患者占41.30%（19/46），1 例患者未檢出任何病原體。真菌感染主要以白色念珠菌、煙曲霉菌為主，其次是白色假絲酵母菌、近平滑假絲酵母菌、黃曲霉菌、肺孢子菌、隱球酵母菌屬、毛霉菌屬；與易熠［11］及鄧聰?shù)龋?2］的研究結(jié)果相似。腎移植術(shù)后真菌感染患者的臨床癥狀主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、呼吸困難、痰中帶血等癥狀，說明臨床表現(xiàn)缺乏特異性。CT 表現(xiàn)：間質(zhì)性病變、滲出性病變、結(jié)節(jié)性病變、空洞樣病變、實(shí)變、新月征、磨玻璃樣陰影、曲霉菌球等異常。雖然不同真菌感染其CT表現(xiàn)不同，如曲霉菌球、空洞、新月征為曲霉菌感染 CT 的影像學(xué)表現(xiàn)，但是新月征在接合菌、鐮刀菌以及銅綠假單胞菌引起的肺部感染中也會(huì)出現(xiàn)，故并不能單憑CT 表現(xiàn)做出結(jié)論［11，13］。對(duì)于大部分真菌感染患者的診斷以1，3-β-D 葡聚糖檢測（G 試驗(yàn)）、半乳甘露聚糖檢測（GM 試驗(yàn)）和痰培養(yǎng)為主。G 試驗(yàn)與 GM 試驗(yàn)具有快速、敏感、特異、采樣方便的特點(diǎn)，但因抗菌藥物使用等因素的干擾會(huì)出現(xiàn)假陽性結(jié)果［14］。由于痰培養(yǎng)因標(biāo)本采集要求高，容易污染造成假陽性［15］。病理檢查雖然是真菌感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但也存在局限性：有創(chuàng)取材，活檢部位的準(zhǔn)確性無法達(dá)到百分百正確；病理標(biāo)本制作時(shí)間長；不利于早期診斷［16］。因此腎移植術(shù)后真菌感染的診斷需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合微生物學(xué)、CT 影像學(xué)以及病理學(xué)結(jié)果綜合考量，以提高真菌感染的檢出率，及時(shí)采取相關(guān)治療措施，減少病死率。

多因素分析結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、吸煙史＞10 年、術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 是 腎 移 植 術(shù) 后肺部感染的危險(xiǎn)因素（P ＜0.05）。年齡與機(jī)體免疫能力、合并基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀況等有關(guān)。高齡患者機(jī)體免疫能力較弱，機(jī)體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞的含量較少；加上院內(nèi)感染的防范意識(shí)低下，使得患者術(shù)后容易發(fā)生肺部真菌感染［17-18］。另外，高齡患者往往合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，使得患者的血糖水平較高，而機(jī)體內(nèi)的高血糖水平會(huì)對(duì)巨噬細(xì)胞的吞噬能力產(chǎn)生抑制作用，從而使得患者術(shù)后容易發(fā)生肺部真菌感染［19-20］。腎移植高齡患者容易合并營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致患者機(jī)體血清蛋白含量較低，使得機(jī)體免疫能力較弱，容易被真菌入侵，從而導(dǎo)致患者術(shù)后容易發(fā)生肺部真菌感染［21-22］。白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109/L 的患者，可能處于體液免疫過度抑制的狀態(tài)，對(duì)病原體的清除能力不足，容易受到病原菌的感染。因此，對(duì)于白細(xì)胞計(jì)數(shù)低下的患者，必須關(guān)注其免疫抑制劑的用量，若用量過大可適當(dāng)減少用量。對(duì)于術(shù)后出現(xiàn)腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)的患者，給予大劑量皮質(zhì)類固醇或單/多克隆抗體的沖擊治療［23］。而這類治療方案會(huì)進(jìn)一步抑制和損害了患者的免疫功能，增加感染的發(fā)生率。因此在臨床上盡量降低腎功能延遲恢復(fù)和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率，以提高移植腎存活率、降低患者肺部感染的發(fā)生率。郭鵬等［24］發(fā)現(xiàn)患者的吸煙史與腎移植術(shù)后圍術(shù)期肺部感染相關(guān)。在本研究中，我們還發(fā)現(xiàn)患者有長期吸煙史與肺部感染有顯著相關(guān)，提示吸煙患者容易在移植術(shù)后發(fā)生肺部感染，因此需密切關(guān)注這類患者。此外，患者的性別、BMI 指數(shù)、高血壓史、糖尿病史、術(shù)前透析方式、透析時(shí)間、術(shù)后免疫抑制方案均未被發(fā)現(xiàn)與術(shù)后肺部感染發(fā)生之間存在相關(guān)性。

綜上所述，腎移植術(shù)后肺部真菌感染的占比與細(xì)菌感染的占比基本一致。由于真菌感染患者的臨床表現(xiàn)及CT 表現(xiàn)缺乏特異性，因此，腎移植術(shù)后真菌感染的診斷需根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，結(jié)合微生物學(xué)、CT 影像學(xué)以及病理學(xué)結(jié)果綜合考量，以提高真菌感染的檢出率，及時(shí)采取相關(guān)治療措施，減少病死率。高齡、術(shù)后腎功能延遲恢復(fù)、急性排斥反應(yīng)、WBC ＜3.5×109/L、ALB ＜40 g/L 的 患 者 是腎移植術(shù)后肺部感染的高危人群，術(shù)后應(yīng)密切關(guān)注此類人群，減少感染率。