2型糖尿病患者血清sFRP5水平與糖脂代謝、骨代謝及骨密度的關(guān)系

李曉蕾，齊曉玲，徐禮五，許 敏

1)安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院(淮南市第一人民醫(yī)院) 內(nèi)分泌科 安徽淮南 232000 2)安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科 合肥 230022

2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)為慢性代謝性疾病,而骨骼疾病是T2DM常見(jiàn)慢性并發(fā)癥之一[1]。已有研究[2]指出，脂肪因子在調(diào)節(jié)T2DM骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化中具有重要作用。分泌型卷曲蛋白5(secretory frizzled protein 5，sFRP5)為脂肪因子，具有抗炎作用，且與T2DM、肥胖、冠心病、腫瘤等疾病密切相關(guān)[3]。已有報(bào)道[4]，sFRP5可抑制Wnt信號(hào)通路表達(dá)，阻抑成骨細(xì)胞生成。但關(guān)于T2DM患者血清sFRP5水平與骨代謝及骨密度(bone mineral density，BMD)關(guān)系的研究尚少。本研究探討了T2DM患者血清sFRP5水平與糖脂代謝、骨代謝指標(biāo)及BMD的關(guān)系，為T2DM患者骨質(zhì)疏松的早期干預(yù)提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選取2018年4月至2021年4月淮南市第一人民醫(yī)院診治的T2DM患者150例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)。②年齡≤80歲。③近2周未服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、胰島素增敏劑者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重要臟器功能不全者。②1型糖尿病者。③惡性腫瘤、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病者。④糖尿病急性并發(fā)癥者。T2DM患者中，男、女各78、72例，年齡48～75歲，BMI 19.0～28.0 kg/m2。以類層抽樣法選取同期經(jīng)血糖化驗(yàn)疑有糖尿病且經(jīng)OGTT試驗(yàn)證實(shí)為正常糖耐量(NGT)者108例為NGT組，其中男、女各56、52例，年齡46～76歲，BMI 18.0～29.0 kg/m2。

1.2 血清sFRP5水平與糖脂代謝指標(biāo)的檢測(cè)采集受試者空腹和進(jìn)餐后2 h靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，離心半徑為10 cm，分離血清，-20 ℃保存?zhèn)錅y(cè)。舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)均采用全自動(dòng)醫(yī)用RBP-9000C電子血壓測(cè)量?jī)x(濟(jì)南愛(ài)來(lái)寶儀器設(shè)備有限公司)測(cè)量；空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2hPG)采用己糖激酶法(日本日立7600全自動(dòng)生化分析儀)檢測(cè)；糖化血紅蛋白(HbA1c)采用高效液相色譜法(濟(jì)南愛(ài)來(lái)寶儀器設(shè)備有限公司)檢測(cè)；空腹胰島素濃度(FINS)采用德國(guó)羅氏Cobas6000-E601化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑檢測(cè)；胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5?？偰懝檀?TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及sFRP5水平采用ELISA法檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)自上海研生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3 血清骨代謝指標(biāo)及BMD的檢測(cè)血清N端骨鈣素(N-terminal osteocalcin，N-MID)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen typeⅠN-terminal propeptide，PINP)、Ⅰ型膠原羥基端肽β降解產(chǎn)物(C-terminal peptide β degradation product of type Ⅰ collagen，β-CTX)水平均采用德國(guó)羅氏全自動(dòng)Cobas6000-E601化學(xué)發(fā)光儀及配套試劑檢測(cè)。采用雙能X線吸收法檢測(cè)腰椎BMD。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0處理數(shù)據(jù)。兩組性別構(gòu)成的比較采用χ2檢驗(yàn)；年齡、BMI、血壓、sFRP5、骨代謝指標(biāo)、糖脂代謝指標(biāo)及BMD的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；T2DM患者血清sFRP5水平與骨代謝指標(biāo)及BMD的相關(guān)性采用偏相關(guān)分析；T2DM患者血清sFRP5水平對(duì)糖脂代謝、骨代謝指標(biāo)及BMD的影響分析采用線性回歸分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料的比較見(jiàn)表1。兩組性別、年齡、BMI、DBP、SBP差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 兩組糖脂代謝指標(biāo)及血清sFRP5水平的比較見(jiàn)表2。兩組TC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但T2DM組HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C均高于NGT組，HDL-C、sFRP5均低于NGT組(P<0.05)。

表2 兩組糖脂代謝指標(biāo)及血清sFRP5水平的比較

2.3 兩組骨代謝指標(biāo)及腰椎BMD的比較見(jiàn)表3。T2DM組N-MID、PINP、β-CTX水平均低于NGT組，BMD高于NGT組(P<0.05)。

表3 兩組骨代謝指標(biāo)及腰椎BMD的比較

2.4 T2DM患者血清sFRP5水平與糖脂代謝、骨代謝指標(biāo)及BMD的相關(guān)性分析見(jiàn)表4。偏相關(guān)分析結(jié)果顯示，在剔除年齡影響后，血清sFRP5與HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG及BMD負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與TC、HDL-C、LDL-C、N-MID、PINP及β-CTX正相關(guān)(P<0.05)。

表4 T2DM患者血清sFRP5水平與糖脂代謝、骨代謝指標(biāo)及BMD的偏相關(guān)分析結(jié)果

2.5 T2DM患者血清sFRP5水平與糖脂代謝、骨代謝指標(biāo)及BMD的線性回歸分析以HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、N-MID、PINP、β-CTX及BMD水平為因變量，以sFRP5為自變量，以年齡為調(diào)整因素，進(jìn)行線性回歸分析。結(jié)果(表5)顯示，血清sFRP5可負(fù)向影響HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG、BMD，可正向影響TC、HDL-C、LDL-C、N-MID、PINP、β-CTX。

表5 T2DM患者血清sFRP5水平與糖脂代謝、骨代謝指標(biāo)及BMD的線性回歸分析結(jié)果

續(xù)表5

3 討論

已有研究[6]指出，糖尿病可影響人體其他組織器官。T2DM患者血糖水平高于健康人群，更易造成鈣、鎂及磷的流失，促使甲狀旁腺激素分泌旺盛，增加溶骨效應(yīng)。N-MID、PINP、β-CTX均為骨代謝標(biāo)志因子。N-MID影響骨礦化；PINP可反映成骨細(xì)胞的活性和骨形成速率，是骨形成較為特異和敏感的指標(biāo)；β-CTX是骨吸收或骨破壞時(shí)成熟膠原的降解產(chǎn)物，反映骨溶解水平[7]。候俊霞等[8]分析了261例T2DM患者骨代謝與糖脂代謝的關(guān)系，結(jié)果顯示T2DM患者骨代謝標(biāo)志物N-MID、PINP與FPG、TC及LDL-C負(fù)相關(guān)。尚芬蘭[9]的研究結(jié)果顯示，T2DM患者糖代謝與骨代謝相互影響，控制血糖，改善胰島素抵抗，有助于保護(hù)骨代謝。本研究結(jié)果亦顯示，T2DM患者N-MID、PINP、β-CTX均與糖代謝指標(biāo)負(fù)相關(guān)，與TC、HDL-C正相關(guān)，與TG負(fù)相關(guān)，說(shuō)明T2DM患者糖脂代謝與骨代謝關(guān)系密切。

據(jù)文獻(xiàn)[10]報(bào)道，脂肪組織抗炎及促炎的不平衡為T2DM發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。sFRP5是一種新型脂肪因子，具有抗炎作用。糖脂代謝、胰島素抵抗等均可影響sFRP5的表達(dá)，且sFRP5的抗炎作用可抑制巨噬細(xì)胞及脂肪細(xì)胞內(nèi)JNK1相關(guān)炎癥通路的激活，從而增強(qiáng)胰島素敏感性及改善糖脂代謝[11]。徐慶博等[12]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者血清sFRP5水平低于NGT人群，與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。本研究中，T2DM患者HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR、TG、LDL-C水平均高于NGT組，HDL-C、sFRP5水平均低于NGT組；血清sFRP5與HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR負(fù)相關(guān)，與TC、HDL-C、LDL-C正相關(guān)；回歸分析結(jié)果顯示，血清sFRP5可負(fù)向影響HbA1c、FPG、2hPG、FINS、HOMA-IR水平，正向影響TC、HDL-C、LDL-C水平。本研究結(jié)果提示，血清sFRP5水平可能影響T2DM患者的糖脂代謝。本研究中，T2DM組N-MID、PINP、β-CTX水平均低于NGT組，而B(niǎo)MD高于NGT組，說(shuō)明T2DM患者存在骨代謝異常；血清sFRP5與BMD負(fù)相關(guān)，與N-MID、PINP及β-CTX正相關(guān)；回歸結(jié)果顯示，血清sFRP5可負(fù)向影響B(tài)MD，正向影響N-MID、PINP、β-CTX。本研究結(jié)果提示血清sFRP5可能影響T2DM患者的骨代謝。

sFRP5可與脂肪蛋白分泌的Wnt5a結(jié)合，進(jìn)而抑制非經(jīng)典的Wnt信號(hào)通路下游的c-Jun氨基端激酶磷酸化，降低炎癥因子釋放，削弱炎癥對(duì)胰島素信號(hào)通路的抑制，并對(duì)胰島素抵抗受體底物-1絲氨酸磷酸化進(jìn)行拮抗，促進(jìn)胰島素敏感性增加。Wnt蛋白在骨發(fā)生過(guò)程中具有重要調(diào)節(jié)作用，且激活的Wnt信號(hào)通路可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖[13]。sFRP5可與細(xì)胞膜表面卷曲蛋白受體競(jìng)爭(zhēng)，抑制Wnt信號(hào)通路激活，進(jìn)一步影響骨質(zhì)疏松及糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生及發(fā)展[14]。研究[15]指出，sFRP5可作為骨代謝的調(diào)節(jié)劑。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[16]顯示，激活Wnt信號(hào)通路可提高成年小鼠成骨細(xì)胞的骨量，抑制Wnt信號(hào)通路則造成成年小鼠骨質(zhì)疏松的發(fā)生。因此，血清sFRP5水平影響T2DM患者的糖脂代謝和骨代謝作用，可能主要是以抑制Wnt信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的。

綜上所述，血清sFRP5水平與T2DM患者糖脂代謝、骨代謝及BMD關(guān)系密切，調(diào)節(jié)血清sFRP5水平可能影響T2DM患者的糖脂代謝、骨代謝，有可能延緩T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)病過(guò)程。但本研究樣本量偏小，該結(jié)論有待大樣本研究檢驗(yàn)。