白蛋白／纖維蛋白原比值（AFR）與潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)鏡活動(dòng)度關(guān)系的研究

李芊蔚，劉春英，呂梅，王飛

作為一種反復(fù)發(fā)作的非特異性慢性腸道炎癥性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）主要累及結(jié)腸、直腸黏膜及黏膜下層，以腹痛、腹瀉以及黏液膿血便等為主要臨床表現(xiàn)［1］。目前尚不完全清楚其發(fā)病原因和機(jī)制，但感染、環(huán)境、免疫調(diào)節(jié)紊亂以及遺傳易感性被認(rèn)為是重要影響因素［2－4］。結(jié)腸鏡和內(nèi)鏡下活檢一直被作為臨床上判斷UC病情及活動(dòng)性的金標(biāo)準(zhǔn)，然而侵入性檢查不但耗時(shí)長，操作不當(dāng)可能造成創(chuàng)傷，加重患者病情，極易使患者產(chǎn)生排斥心理，因此近年來血清學(xué)檢測因具有快速、簡單、經(jīng)濟(jì)以及非侵入性的特點(diǎn)而逐漸引起臨床關(guān)注［5］。有文獻(xiàn)指出，UC患者常處于血液高凝狀態(tài)，腸道黏膜極易形成微血栓而引發(fā)微循環(huán)障礙甚至腸黏膜壞死，從而使患者病情加重，而纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）與凝血過程關(guān)系密切［6］。此外UC被認(rèn)為是結(jié)腸癌的癌前病變，資料表明，術(shù)前血清白蛋白（albumin，Alb）水平低提示結(jié)腸癌患者臨床病例情況較差，可作為預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素［7］。然而目前少見關(guān)于白蛋白／纖維蛋白原比值（albumin and fibrinogen ratio，AFR）跟UC內(nèi)鏡活動(dòng)性的相關(guān)性報(bào)道，因此本研究旨在探討FAR與UC內(nèi)鏡下分期、活動(dòng)度的關(guān)系，進(jìn)而為UC病情的準(zhǔn)確評估及后續(xù)治療方案的制定提供指導(dǎo)。

1 對象和方法

1.1 研究對象

回顧性選取2017年6月至2020年5月于我院確診并治療的198例UC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018年，北京）》［8］，結(jié)合臨床表現(xiàn)，經(jīng)影像學(xué)、內(nèi)鏡、實(shí)驗(yàn)室以及組織病理學(xué)檢查等手段確診為UC；患者年齡為18～60歲，彼此無血緣關(guān)系；各實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)于行結(jié)腸鏡檢查前完成；結(jié)腸鏡檢查到達(dá)回盲部；確診前2周內(nèi)未使用過可能影響UC病情的藥物；患者及家屬均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腸梗阻、腸穿孔、中毒性巨結(jié)腸、局部狹窄以及放射性、寄生蟲性、感染性、缺血性自身結(jié)腸炎等嚴(yán)重并發(fā)癥；合并感染性疾病、自身免疫性疾病以及腫瘤等；合并呼吸、循環(huán)、神經(jīng)、內(nèi)分泌以及血液系統(tǒng)等原發(fā)性疾??；有癌變可能者；妊娠期或哺乳期婦女。同時(shí)選取同期于我院進(jìn)行健康體檢的45例自愿者作為對照組。

1.2 資料收集

收集并記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、臨床類型、病變范圍、病情分期和活動(dòng)性等。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測

于入院后腸鏡檢查前1d采集患者空腹靜脈血，采用Sysmex XN1000全自動(dòng)血液分析儀（日本東亞公司）檢測血常規(guī)；Roller 20全自動(dòng)快速血沉分析儀（意大利ALIFAX公司）檢測血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）。采用STA Compact Max全自動(dòng)血凝儀（法國思塔高公司），經(jīng)凝固法檢測血清Fib水平，采用C8000全自動(dòng)生化分析儀（美國雅培公司），經(jīng)免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、Alb，計(jì)算AFR。

1.4 UC鏡下活動(dòng)度評估

采用潰瘍性結(jié)腸炎內(nèi)窺鏡嚴(yán)重程度指數(shù)（ulcerative colitis endoscopic index of severity，UCEIS）評估［5］，血管紋理：正常記0分，片狀消失記1分，完全消失記2分；出血：無記0分，血性黏液記1分，腸腔內(nèi)輕度出血記2分，中重度出血記3分；糜爛和潰瘍：無記0分，糜爛記1分，淺表潰瘍記2分，深潰瘍記3分。以得分最高的各結(jié)腸節(jié)段計(jì)算UCEIS評分，UCEIS總分0～8分，0～1分為鏡下緩解期，2～8分為鏡下活動(dòng)期，其中2～6分為輕中度活動(dòng)，7～8分為重度活動(dòng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0，計(jì)數(shù)資料以例的形式表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示，多組間采用單因素方差進(jìn)行分析，若差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則兩組間采用獨(dú)立t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。Pearson分析AFR與其它臨床指標(biāo)的相關(guān)性。UC鏡下活動(dòng)期和重度活動(dòng)度的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。AFR對鏡下活動(dòng)期和重度活動(dòng)度的預(yù)測價(jià)值采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）分析。以α＝0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同鏡下分期UC患者的臨床資料

三組的年齡、性別，鏡下緩解期和鏡下活動(dòng)期患者的病程、病變范圍差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對照組、鏡下緩解期和鏡下活動(dòng)期患者的白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR、UCEIS評分均依次升高，BMI、AFR依次降低，任意兩組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同鏡下分期UC患者的臨床資料（）例

表1 不同鏡下分期UC患者的臨床資料（）例

2.2 不同鏡下活動(dòng)性UC患者的臨床資料

輕中度活動(dòng)組和重度活動(dòng)組患者的年齡、性別、病程、病變范圍差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。相比輕中度活動(dòng)組，重度活動(dòng)組患者BMI、AFR降低，白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR、UCEIS評分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 不同鏡下活動(dòng)性UC患者的臨床資料（）例

表2 不同鏡下活動(dòng)性UC患者的臨床資料（）例

2.3 UC患者AFR與其它臨床指標(biāo)的相關(guān)性

UC患者的AFR與BMI呈顯著正相關(guān)性（r＝0.636，P＜0.0001）；AFR與白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR以及UCEIS評分呈顯著負(fù)相關(guān)性（r＝－0.534、－0.634、－0.384、－0.583、－0.648，P＜0.0001）。見圖1。

圖1 UC患者AFR與其它臨床指標(biāo)的相關(guān)性

2.4 鏡下活動(dòng)期UC的影響因素分析

將鏡下緩解期和鏡下活動(dòng)期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，賦值如下：BMI：＞18.39 kg／m2＝1，≤18.39 kg／m2＝0；白細(xì)胞：＞10.10×109／L＝1，≤10.10×109／L＝0；血小板：＞309.74×109／L＝1，≤309.74×109／L＝0；CRP：＞26.04 mg／L＝1，≤26.04 mg／L＝0；ESR：＞38.66 mm／h＝1，≤38.66 mm／h＝0；AFR：＞7.02＝1，≤7.02＝0。將UC鏡下分期作為因變量并賦值：鏡下活動(dòng)期＝1，鏡下緩解期＝0。納入多因素Logistic回歸分析所得方程為：ln（P／1－P）＝－3.874＋0.257×白細(xì)胞＋0.416×血小板＋1.308×CRP＋1.539×ESR－1.945×AFR。結(jié)果顯示，白細(xì)胞、血小板、CRP以及ESR是UC鏡下活動(dòng)期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AFR是保護(hù)因素。見圖2。

圖2 影響鏡下活動(dòng)期UC的Logistic回歸分析模型的森林圖

2.5 鏡下重度活動(dòng)性UC的影響因素分析

將輕中度活動(dòng)組和重度活動(dòng)組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量，賦值如下：BMI：＞18.23 kg／m2＝1，≤18.23 kg／m2＝0；白細(xì)胞：＞10.29×109／L＝1，≤10.29×109／L＝0；血小板：＞319.78×109／L＝1，≤319.78×109／L＝0；CRP：＞26.41 mg／L＝1，≤26.41 mg／L＝0；ESR：＞39.42 mm／h＝1，≤39.42 mm／h＝0；AFR：＞6.79＝1，≤6.79＝0。將UC鏡下活動(dòng)性作為因變量并賦值：重度活動(dòng)＝1，輕中度活動(dòng)＝0。納入多因素Logistic回歸分析所得方程為：ln［P／（1－P）］＝－4.526＋0.318×白細(xì)胞＋0.504×血小板＋1.649×CRP＋1.735×ESR－2.082×AFR。結(jié)果顯示，白細(xì)胞、血小板、CRP以及ESR是UC鏡下重度活動(dòng)性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，AFR是保護(hù)因素。見圖3。

圖3 影響鏡下重度活動(dòng)性UC的Logistic回歸分析模型的森林圖

2.6 AFR對鏡下活動(dòng)期UC的預(yù)測價(jià)值

在對鏡下活動(dòng)期UC的預(yù)測中，白細(xì)胞曲線下面積為0.786，95%CI為0.695～0.878，敏感度和特異度分別為87.0%、56.8%，最佳截?cái)嘀禐?.18×109／L。血小板曲線下面積為0.819，95%CI為0.748～0.891，敏感度和特異度分別為80.1%、67.6%，最佳截?cái)嘀禐?82.36×109／L。CRP曲線下面積為0.854，95%CI為0.775～0.932，敏感度和特異度分別為90.7%、77.6%，最佳截?cái)嘀禐?5.23 mg／L。ESR曲線下面積為0.853，95%CI為0.783～0.923，敏感度和特異度分別為92.5%、74.9%，最佳截?cái)嘀禐?8.66 mm／h。AFR曲線下面積為0.828，95%CI為0.754～0.902，敏感度和特異度分別為73.9%、81.1%，最佳截?cái)嘀禐?.69。見圖4。

圖4 AFR對鏡下活動(dòng)期UC的預(yù)測價(jià)值

2.7 AFR對鏡下重度活動(dòng)性UC的預(yù)測價(jià)值

在對鏡下重度活動(dòng)性UC的預(yù)測中，白細(xì)胞曲線下面積為0.703，95%CI為0.621～0.786，敏感度和特異度分別為78.8%、90.0%，最佳截?cái)嘀禐?0.02×109／L。血小板曲線下面積為0.756，95%CI為0.655～0.856，敏感度和特異度分別為66.2%、75.00%，最佳截?cái)嘀禐?04.63×109／L。CRP曲線下面積為0.763，95%CI為0.650～0.876，敏感度和特異度分別為78.8%、80.0%，最佳截?cái)嘀禐?6.23 mg／L。ESR曲線下面積為0.772，95%CI為0.681～0.863，敏感度和特異度分別為76.4%、75.0%，最佳截?cái)嘀禐?7.76 mm／h。AFR曲線下面積為0.827，95%CI為0.756～0.897，敏感度和特異度分別為81.8%、76.3%，最佳截?cái)嘀禐?.10。見圖5。

圖5 AFR對鏡下重度活動(dòng)性UC的預(yù)測價(jià)值

3 討論

臨床上常采用內(nèi)鏡檢查對腸黏膜病變情況進(jìn)行直觀判斷，常用的內(nèi)鏡評分系統(tǒng)中，以黏膜脆性為分級標(biāo)準(zhǔn)的Mayo評分系統(tǒng)被認(rèn)為具有一定的主觀性而容易產(chǎn)生較大誤差；UCEIS評分系統(tǒng)更為細(xì)致且范圍較寬，可減小對黏膜病變判斷的誤差［9］。有資料顯示，UCEIS評分系統(tǒng)評估他克莫司對UC患者的治療效果及預(yù)后的準(zhǔn)確性時(shí)明顯優(yōu)于Mayo評分系統(tǒng)［10］。本研究在UC患者的內(nèi)鏡分期及活動(dòng)度評估中采用UCEIS評分系統(tǒng)。

陳立亞等［11］研究表明，相比鏡下緩解期的UC患者，鏡下活動(dòng)期患者的白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR明顯升高，Alb明顯降低，且重度活動(dòng)患者白細(xì)胞、CRP、ESR高于輕中度活動(dòng)患者，而Alb低于輕中度活動(dòng)患者；此外，白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR與UCEIS評分具有正相關(guān)關(guān)系，Alb則與UCEIS評分具有負(fù)相關(guān)關(guān)系。李瀟等［12］采用Mayo腸鏡評分將UC患者分為輕、中、重3組，分析顯示血小板、Fib逐漸升高，且與Mayo腸鏡評分具有正相關(guān)性。本研究在不同鏡下分期和活動(dòng)度的UC患者中白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR變化趨勢跟上述報(bào)道具有一致性。白細(xì)胞、CRP、ESR是臨床上診斷和評估UC的常用指標(biāo)［13］。早期多項(xiàng)研究表明，UC患者常發(fā)生血液高凝和高纖溶狀態(tài)，腸黏膜血管極易形成微血栓繼而出現(xiàn)微循環(huán)障礙，引起腸黏膜缺血、壞死［14］。血小板早已被公認(rèn)為參與血液凝固過程，肝臟合成的Fib是一種具有凝血功能的蛋白質(zhì)，常被直接用于反映凝血狀態(tài)以及判定血栓形成［15－16］。有資料顯示，活動(dòng)期UC患者處于急性炎癥和免疫反應(yīng)發(fā)生期，血管內(nèi)Alb發(fā)生轉(zhuǎn)移和丟失，腸道內(nèi)Alb也隨著糞便排出，導(dǎo)致患者低蛋白血癥的發(fā)生，引發(fā)營養(yǎng)不良，進(jìn)而誘發(fā)細(xì)胞和體液免疫缺陷，腸黏膜通透性增加，改變了黏膜相關(guān)淋巴組織的功能，使細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，最終可使腸道病變加重［17］。因此，推測本研究中鏡下活動(dòng)期和重度活動(dòng)患者BMI降低，一方面可能因Alb丟失而導(dǎo)致營養(yǎng)不良，另一方面血小板、Fib增多引發(fā)凝血而導(dǎo)致腸黏膜缺血、壞死而無法吸收營養(yǎng)物質(zhì)；AFR降低跟Alb丟失和Fib增多均直接相關(guān)。目前多數(shù)報(bào)道較關(guān)注Alb、Fib與UC患者的內(nèi)鏡分期及活動(dòng)度的關(guān)系，而關(guān)于Alb和Fib比值A(chǔ)FR的研究報(bào)道較少，但本研究中AFR在鏡下活動(dòng)期和重度活動(dòng)組明顯降低，以及跟傳統(tǒng)指標(biāo)白細(xì)胞、血小板、CRP、ESR以及UCEIS評分的相關(guān)性，均符合以往報(bào)道并進(jìn)一步佐證［11－12］。

信亞晨等［18］在采用術(shù)前AFR和FPR評估結(jié)直腸癌患者的生存預(yù)后中，高AFR水平患者的總生存期明顯高于低AFR水平患者，提示AFR水平越高越利于患者預(yù)后。樊寧波等［19］研究表明，術(shù)前AFR低是影響食管鱗癌根治術(shù)后患者5年無病生存率和總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可預(yù)測食管鱗癌根治術(shù)后患者的生存預(yù)后。本研究表明，AFR是UC鏡下活動(dòng)期和重度活動(dòng)性的保護(hù)因素，提示AFR越高，UC患者越傾向于恢復(fù)至緩解期和輕中度活動(dòng)性，盡管跟以往報(bào)道中的疾病類型和嚴(yán)重程度不同，但均為消化系統(tǒng)疾病，結(jié)果具有一致性，同時(shí)說明AFR影響消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后。ROC曲線分析結(jié)果中，白細(xì)胞、血小板、CRP以及ESR可預(yù)測UC患者的鏡下分期和活動(dòng)性，然而對鏡下分期的預(yù)測效能要優(yōu)于活動(dòng)性，該結(jié)果跟早期報(bào)道相符［20］；AFR則對鏡下分期和活動(dòng)性的綜合預(yù)測價(jià)值均較高，曲線下面積僅相差0.001，敏感度和特異度也較理想。AFR＜7.69時(shí)提示患者處于鏡下活動(dòng)期，而AFR＜5.10是診斷重度UC的最佳截?cái)嘀?，?yīng)采取合理措施積極治療以使AFR升高。

綜上，AFR與UC鏡下分期及活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)，可作為輔助評估UC鏡下分期及活動(dòng)度的參考指標(biāo)，具有較優(yōu)的預(yù)測效能。盡管AFR檢測方便無創(chuàng)，但臨床上仍需重視腸鏡和病理檢查以盡快確診，以免耽誤治療，此外應(yīng)根據(jù)臨床實(shí)際情況、實(shí)驗(yàn)室環(huán)境以及采用的試劑盒等制度確定AFR的最佳截?cái)嘀?。本研究存在的不足之處，單中心研究且樣本量不夠大；回顧性分析，?nèi)鏡檢查不是由同一醫(yī)生完成，可能存在判斷誤差；今后將通過改善實(shí)驗(yàn)方案進(jìn)一步研究以獲取更加詳實(shí)可靠的結(jié)果。