人工智能算法與Logistic回歸在腸道準(zhǔn)備預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

鄧少琦，林丹丹，劉鑫杰，柴芳時(shí)，陳杰桓

腸鏡檢查前的腸道準(zhǔn)備一直是內(nèi)鏡領(lǐng)域中一個(gè)受人關(guān)注的話題，良好的腸道準(zhǔn)備能提高腺瘤檢出率，減少漏診，降低結(jié)直腸癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)［1］。國(guó)內(nèi)外對(duì)于影響腸道準(zhǔn)備因素的討論非常多，其中包括以下各種人口學(xué)特征或臨床特征：性別、年齡、體重指數(shù)、糖尿病病史、便秘病史、飲食習(xí)慣等［2－3］，但這些研究尚未建立一個(gè)系統(tǒng)的預(yù)測(cè)模型。因此基于簡(jiǎn)單的人口學(xué)特征或臨床資料，建立準(zhǔn)確有效的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，有助于篩查出腸道準(zhǔn)備不足高危人群。近年來(lái)隨著人工智能學(xué)科的風(fēng)靡，與其相關(guān)的機(jī)器學(xué)習(xí)及深度學(xué)習(xí)的算法被帶到包括醫(yī)療等各個(gè)領(lǐng)域［4］。我們嘗試?yán)枚喾N人工智能算法對(duì)腸道預(yù)測(cè)問(wèn)題進(jìn)行分析，并和經(jīng)典的logistic回歸算法進(jìn)行對(duì)比，選出最佳的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型，并從中探討兩類算法在臨床研究中統(tǒng)計(jì)分析中的優(yōu)缺點(diǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2019年7月來(lái)我院區(qū)行結(jié)腸鏡檢查的門診及住院患者作為訓(xùn)練集隊(duì)列，2019年8月至2019年12月就診的患者為驗(yàn)證集隊(duì)列。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有腸道腫瘤、腸梗阻；②未嚴(yán)格執(zhí)行本研究規(guī)定的腸道準(zhǔn)備方案；③嚴(yán)重的心腦血管等基礎(chǔ)疾?。虎鼙匾男畔①Y料不全。

1.2 腸道準(zhǔn)備方法

檢查前一天晚餐建議在20：00前進(jìn)食完畢，20：00后禁食但可飲水，禁水時(shí)間為檢查當(dāng)天早上06：00。檢查前天晚上21：30服用第一次瀉藥：和爽1包加水1 000 mL飲用，在1 h內(nèi)喝完，飲完后可以繼續(xù)飲水。服用瀉藥期間請(qǐng)多走動(dòng)，順時(shí)針按摩腹部，以促進(jìn)排便。檢查當(dāng)天凌晨04：00左右再次服用瀉藥：和爽2包加水2 000 mL飲用，在1.5 h飲用完畢，飲完后繼續(xù)飲水500～1 000 mL。檢查當(dāng)天早上06：00后禁水。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3 結(jié)局變量及預(yù)測(cè)變量的設(shè)定

結(jié)腸鏡診療前，使用波士頓評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（boston bowel preparation scores，BBPS）［5］評(píng)估患者腸道準(zhǔn)備質(zhì)量。研究以波士頓評(píng)分為結(jié)局變量，總分≤6定義為腸道準(zhǔn)備不佳，為準(zhǔn)備不佳組；將7～9分定義為腸道準(zhǔn)備充分，為準(zhǔn)備充分組。本研究根據(jù)既往研究報(bào)道［6－8］，盡可能地納入更多影響腸道準(zhǔn)備的預(yù)測(cè)因素，其中包括年齡、性別、BMI指數(shù)、有無(wú)便秘病史、服用瀉藥后不適癥狀等19個(gè)變量，其中便秘的等級(jí)分類依據(jù)來(lái)自于我國(guó)的2019年的《中國(guó)慢性便秘專家共識(shí)意見》［9］；服瀉藥后不適癥狀定義為完全服用瀉藥1小時(shí)候后所出現(xiàn)的惡心、腹脹、嘔吐三種由輕到重的癥狀，如果同時(shí)出現(xiàn)兩種或以上癥狀，則分類編碼取較嚴(yán)重者；檢查間隔時(shí)間定義為最后一次排便至接受檢查的時(shí)間間隔，根據(jù)我科既往的研究，將其分為四個(gè)時(shí)間段［10］。對(duì)患者的宣教方式則結(jié)合我科實(shí)際情況及既往的薈萃研究進(jìn)行分類［11］。變量類型為二分類或有序多分類（表2）。資料的收集通過(guò)門診病歷系統(tǒng)回顧性收集或電話隨訪所得。

1.4 樣本量的估算

本研究為回顧性病例對(duì)照研究，采用的核心統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是logistic回歸建模。根據(jù)Courvoisier等［12］研究，采用基于最大似然估計(jì)（MLE，maximum likelihood estimate）的Wald方法時(shí)，結(jié)局事件需要在預(yù)測(cè)變量的10倍以上時(shí)，才可保證回歸分析結(jié)果穩(wěn)健。本研究納入了19個(gè)預(yù)測(cè)變量，最后訓(xùn)練集隊(duì)列納入455例研究對(duì)象，其中準(zhǔn)備不佳組有195例，準(zhǔn)備充分組有260例；納入驗(yàn)證集隊(duì)列302例，其中準(zhǔn)備不佳組有134例，準(zhǔn)備充分組有166例。共納入病例數(shù)757例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)的處理使用R3.4.3和SPSS24軟件完成，主要用到的R包有‘glmnet’、‘dplyr’、‘caret’、‘neuralnet’［13］等，雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。①統(tǒng)計(jì)描述及單因素分析：本研究所納入的預(yù)測(cè)變量及結(jié)局變量均為二分類或有序多分類資料，在基線特征描述時(shí)采用卡方檢驗(yàn)對(duì)比兩組間差異。②構(gòu)建logistic回歸模型：在單因素分析中篩選出有意義的預(yù)測(cè)變量，建立向前逐步Logistic回歸模型。用logistic回歸后調(diào)整混雜后得出有意義的變量，以其β系數(shù)值最小的變量為基準(zhǔn)，每個(gè)子得分是logistic回歸模型的β系數(shù)除以此系數(shù)后，并四舍五入最接近的整數(shù)值，得出腸道準(zhǔn)備預(yù)測(cè)評(píng)分系統(tǒng)。④人工智能算法建模：調(diào)用neuralnet、rpart、randomForest、e1071程序包，分別建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、分類樹、隨機(jī)森林、支持向量機(jī)模型。⑤對(duì)比分析Logistic回歸模型和幾個(gè)人工智能算法模型的AUC和NRI。R軟件版本為3.4.3，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)設(shè)定中，考慮到納入的特征變量有19個(gè)，訓(xùn)練集為455例，所以網(wǎng)絡(luò)中權(quán)重矩陣中的系數(shù)不應(yīng)大于455，否則權(quán)重系數(shù)難以訓(xùn)練。所以設(shè)置兩層隱藏層，每層5個(gè)神經(jīng)元，一個(gè)輸出層，兩個(gè)神經(jīng)元對(duì)應(yīng)二分類任務(wù)。輸入層與第一層的權(quán)重系數(shù)矩陣為（19，5），第一層隱藏層與第二次隱藏層的權(quán)重系數(shù)矩陣為（5，5），第二層隱藏層與輸出層的權(quán)重系數(shù)矩陣為（5，2），加上每層的偏置，共有142個(gè)系數(shù)。每層間的激活函數(shù)選用sigmoid函數(shù)，隨機(jī)數(shù)種子設(shè)定為99。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集隊(duì)列與驗(yàn)證集隊(duì)列

進(jìn)入研究的患者分為455例訓(xùn)練集隊(duì)列與302例驗(yàn)證集隊(duì)列，患者變量特征所占比例如表1。

表1 訓(xùn)練集隊(duì)列與驗(yàn)證集隊(duì)列的變量特征［n（%）］

3.1 訓(xùn)練集隊(duì)列一般基線資料

在單因素分析中（表2），BMI指數(shù)、最后一次排便至開始檢查的候診時(shí)間、服瀉藥后不適癥狀、患者教育程度、宣教方式、飲酒習(xí)慣、術(shù)前有無(wú)高纖維飲食、糖尿病、肝硬化、中風(fēng)病史病史、腹部手術(shù)史、便秘情況、術(shù)前有無(wú)活動(dòng)13個(gè)預(yù)測(cè)變量與腸道準(zhǔn)備不足相關(guān)（P＜0.05）。

表2 訓(xùn)練集隊(duì)列基線資料

3.2 訓(xùn)練集的多因素分析

經(jīng)logistic回歸進(jìn)行混雜因素的調(diào)整后，發(fā)現(xiàn)BMI、服瀉藥后不適癥狀、宣教方式、便秘情況、術(shù)前是否高纖維飲食、糖尿病病史、術(shù)前積極活動(dòng)7個(gè)預(yù)測(cè)變量為影響腸道準(zhǔn)備的獨(dú)立因素，其中術(shù)前高纖維飲食與積極活動(dòng)是保護(hù)性因素。根據(jù)BMI為24～26.9的系數(shù)值（β＝0.81）為基準(zhǔn)，每個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的子得分是logistic回歸模型的β系數(shù)除以此系數(shù)后，并四舍五入最接近的整數(shù)值，得出腸道準(zhǔn)備風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分表。（表3）

3.4 評(píng)分與腸道準(zhǔn)備質(zhì)量

根據(jù)logistic回歸模型的公式定義，可得出每個(gè)分值所對(duì)應(yīng)的腸道準(zhǔn)備不佳的概率。評(píng)分系統(tǒng)的范圍為0～12分，可分為低分險(xiǎn)組（0～3分），其準(zhǔn)備不佳的概率在10%以下；中風(fēng)險(xiǎn)組（4～6分）為21.3%～66.9%；高風(fēng)險(xiǎn)組（7～12分）為77.5%～99.6%。當(dāng)評(píng)分≥9分時(shí)，腸道準(zhǔn)備不佳的概率已接近100%（圖1）。

3.3 各模型比較

在幾個(gè)模型中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的表現(xiàn)最佳，其驗(yàn)證集AUC值0.885，其次是隨機(jī)森林，Logistic回歸居第三。隨機(jī)森林模型相比Logistic回歸的NRI為0.08（P＞0.05），兩者AUC間差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)NRI為0.18，且P＜0.05，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，提示神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測(cè)能力優(yōu)于Logistic回歸模型，正確分類的比例提高了18%。見表4。

表4 人工智能算法與Logistic回歸模型的預(yù)測(cè)性能比較

3 討論

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)腸鏡檢查前影響腸道準(zhǔn)備危險(xiǎn)因素的研究雖然比較多，但很多方面尚存爭(zhēng)議。造成這個(gè)問(wèn)題的原因，除了有研究設(shè)計(jì)的因素也有統(tǒng)計(jì)學(xué)層面的因素。影響腸道準(zhǔn)備的危險(xiǎn)因素?cái)?shù)量眾多，彼此間相互聯(lián)系，很可能存在共線性問(wèn)題。多重共線性（Multicollinearity）是指回歸模型

中的解釋變量之間由于存在較精確相關(guān)關(guān)系或高度相關(guān)關(guān)系而使模型估計(jì)失真或難以估計(jì)準(zhǔn)確。譬如年齡、便秘、糖尿病幾個(gè)因素間在現(xiàn)實(shí)情況下就存在共線性，老年人更容易出現(xiàn)便秘或糖尿病。

既往大部分研究［14－15］都認(rèn)為便秘是影響腸道準(zhǔn)備質(zhì)量的重要因素，但也有研究持相反意見［16］。Yadlapati等［3］也認(rèn)為便秘不是危險(xiǎn)因素，而較低的經(jīng)濟(jì)水平（OR，1.11；95%CI，1.04～1.22）、服用鴉片類藥物或三環(huán)抗抑郁藥（OR，1.55；95%CI，0.98～2.46）、在下午行結(jié)腸鏡檢查（OR，1.66；95%CI，1.07～2.59）是影響腸道準(zhǔn)備差的危險(xiǎn)因素。與許多文獻(xiàn)的結(jié)論一樣［17］，我們的研究也認(rèn)為便秘是影響腸道準(zhǔn)備的關(guān)鍵因素，相比沒有便秘既往史的患者，每周排便1次或更少的患者其OR為8.508（95%CI：3.047～23.915）。

我們也發(fā)現(xiàn)糖尿病和術(shù)前活動(dòng)不充分與腸道不足密切相關(guān)（OR：5.233；95%CI：2.458～16.488）。這可能是糖尿病增加了細(xì)胞氧化、凋亡，使腸道運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損，導(dǎo)致胃腸道運(yùn)動(dòng)功能下降，最終導(dǎo)致便秘［18］。糖尿病患者的便秘既有慢傳輸型便秘，腸道本身蠕動(dòng)能力削弱而引起的便秘，患者腹脹、便秘、缺乏便意；又有出口梗阻型便秘，在排便時(shí)肛門不能正常松弛，患者有排便感覺，但大便費(fèi)力、排不出［19］。另一方面，活動(dòng)不充分的患者一般年老體弱，合并便秘和其他基礎(chǔ)疾病。

與其他研究不同的是，我們認(rèn)為便秘作為胃腸動(dòng)力障礙的一種表現(xiàn)，可能與多種因素相關(guān)，例如長(zhǎng)期使用阿片類藥物、抗膽堿能藥物，合并中風(fēng)、糖尿病、年齡等。也就是說(shuō)便秘這個(gè)危險(xiǎn)因素可能和多個(gè)因素有交互作用，當(dāng)研究把這些因素都納入分析時(shí)，可能會(huì)均攤降低了便秘的作用，從而低估了便秘的風(fēng)險(xiǎn)。我們的研究并沒有納入影響便秘的藥物服用史，因而便秘的OR值其他研究高。

根據(jù)一項(xiàng)薈萃研究分析認(rèn)為［20］，比起高劑量的腸道清潔方案，患者對(duì)于低劑量或分次劑量的腸道清潔方案的依從性或完成率更高（RR，1.06；95% CI：1.02～1.10），耐受性也更好（RR，1.39；95% CI：1.12～1.74）更好，這可能是患者在使用低劑量或分次劑量的腸道清潔方案時(shí)更不容易出現(xiàn)嘔吐等不適癥狀。我們的研究發(fā)現(xiàn)患者服用瀉藥后出現(xiàn)嘔吐的不適癥狀會(huì)影響腸道準(zhǔn)備質(zhì)量（OR：3.058；95%CI：1.725～7.122），這可能是出現(xiàn)嘔吐癥狀會(huì)嚴(yán)重影響患者的依從性及服用的瀉藥劑量，從而最終導(dǎo)致患者腸道準(zhǔn)備不足。

為了進(jìn)一步量化評(píng)估各獨(dú)立因素對(duì)腸道準(zhǔn)備質(zhì)量的影響，我們建立了基于logistic回歸的評(píng)分系統(tǒng)，其AUC為0.823，其預(yù)測(cè)性能良好。同時(shí)我們也建立了多個(gè)人工智能算法模型與logistic回歸模型比較，分析各自優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)。人工智能的概念很寬泛，機(jī)器學(xué)習(xí)是人工智能的一部分，而深度學(xué)習(xí)又是人工智能的一部分。而統(tǒng)計(jì)學(xué)則是和這三者有較大的區(qū)別。諾獎(jiǎng)得主薩金特和任正非都有過(guò)類似的觀點(diǎn)：人工智能就是統(tǒng)計(jì)學(xué)，只不過(guò)套用了華麗的辭藻［21］：如果一個(gè)程序可以在某個(gè)任務(wù)上，隨著經(jīng)驗(yàn)的增加，效果也可以隨之增加，則稱這個(gè)程序可以從經(jīng)驗(yàn)中學(xué)習(xí)。logistic回歸這種廣義線性模型是根據(jù)數(shù)據(jù)分布進(jìn)行曲線擬合［22］，而神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等人工智能算法更像一個(gè)黑箱，通過(guò)驗(yàn)證集反饋修改建模細(xì)節(jié)，建立與前者截然不同的非線性模型［23］。

如何篩選出真正影響結(jié)局的因素、變量，在傳統(tǒng)的臨床研究中可以通過(guò)單因素及多因素配合的方法，選定p值的閾值，并結(jié)合專業(yè)理解，從而篩選出獨(dú)立的影響因素。這個(gè)過(guò)程在涉及機(jī)器學(xué)習(xí)、深度學(xué)習(xí)算法的領(lǐng)域中，則稱之為“特征選擇”。常見的特征選擇方法大致分為三類：過(guò)濾法（filter）、包裹法（wrapper）和嵌入法（embedding）［24］。過(guò)濾法是按照特征的發(fā)散性或者相關(guān)性指標(biāo)對(duì)各個(gè)特征進(jìn)行評(píng)分，文中通過(guò)結(jié)合P值的假設(shè)檢驗(yàn)就是其中一種［25］。包裹法是根據(jù)目標(biāo)函數(shù)，通常是預(yù)測(cè)效果評(píng)分，每次選擇部分特征，或者排除部分特征［26］。通俗地說(shuō)，就是哪些預(yù)測(cè)變量的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率高，就選擇哪些預(yù)測(cè)變量。本研究的幾個(gè)人工智能算法模型都采用了包裹法進(jìn)行特征選擇，多個(gè)模型在納入全部19個(gè)變量時(shí)有著最好的預(yù)測(cè)效果，證明它們能更好地提取數(shù)據(jù)內(nèi)容，處理多重共線性問(wèn)題更有優(yōu)勢(shì)。嵌入法則使用某些機(jī)器學(xué)習(xí)的算法和模型進(jìn)行訓(xùn)練，得到各個(gè)特征的權(quán)值系數(shù)，根據(jù)權(quán)值系數(shù)從大到小來(lái)選擇特征［27］。目前在臨床研究中較常見的Lasso回歸是其中之一。

在本研究中，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能同時(shí)納入19個(gè)變量，模型的預(yù)測(cè)性能較logistic回歸稍好，證明其能更好地提取數(shù)據(jù)內(nèi)容，處理多重共線性問(wèn)題更有優(yōu)勢(shì)。然而它不能提供具體的模型細(xì)節(jié)，為結(jié)局事件及各影響因素提供具體的參數(shù)。相比之下，logistic回歸建模過(guò)程較簡(jiǎn)單，而且能提供詳細(xì)的模型參數(shù)，為臨床提供有價(jià)值的指導(dǎo)意見［28］。但它在建模前需要一定的數(shù)據(jù)預(yù)處理，譬如要用合理的方法篩選進(jìn)入模型的變量、處理好連續(xù)性變量及分類變量間的關(guān)系等。另一方面，logistic回歸在處理多重共線性和交互作用問(wèn)題上不如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。在臨床研究中，涉及的數(shù)據(jù)多為結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)表格，更適合傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)建模方法，人工智能算法優(yōu)勢(shì)并不明顯。而在工業(yè)領(lǐng)域，譬如計(jì)算機(jī)視覺識(shí)別模型或自然語(yǔ)言處理方面，所涉及的數(shù)據(jù)多為矩陣結(jié)構(gòu)，數(shù)據(jù)量龐大，且以預(yù)測(cè)效果為向?qū)?，神?jīng)網(wǎng)絡(luò)等模型能發(fā)揮更大的價(jià)值［29］。

綜上所述，我們建立的logistic回歸模型能提供各變量間的參數(shù)細(xì)節(jié)，為腸道準(zhǔn)備預(yù)測(cè)提供詳細(xì)的評(píng)分，可用于臨床推廣。對(duì)比之下，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)效果更好，可為我們目前正在進(jìn)行的以圖像為研究數(shù)據(jù)的腸道準(zhǔn)備視覺識(shí)別模型提供理論依據(jù)。本研究也存在一定的不足，例如在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建模時(shí)，沒有對(duì)隱藏層、激活函數(shù)、損失函數(shù)等超參數(shù)做更細(xì)致地處理。另外，本研究為單中心研究，納入的研究對(duì)象有來(lái)自門診和住院的患者，影響了研究結(jié)論的外推性。本研究最為回顧性對(duì)照研究，預(yù)測(cè)變量的測(cè)量來(lái)自于腸鏡檢查后的問(wèn)卷或電話隨訪調(diào)查，不可避免造成一定的回憶偏倚。