血小板—纖維蛋白凝塊強(qiáng)度、P-選擇素與急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值

玄洪雷，啜紅斐，李珊珊，張寧寧，吳兵，郝新斌

急性腦梗死是臨床常見(jiàn)的急危重癥，患者因腦部血供障礙導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)缺血缺氧性損傷，口角歪斜、言語(yǔ)及意識(shí)障礙等癥狀，若未得到及時(shí)有效的治療可造成永久性腦損傷，具有較高的致死率和致殘率[1]。急性腦梗死具有較高的復(fù)發(fā)率，且與首發(fā)急性腦梗死患者相比，復(fù)發(fā)后患者致死、致殘風(fēng)險(xiǎn)均明顯升高[2-3]，對(duì)患者的生命健康構(gòu)成巨大的威脅，若能盡早篩選出復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行早期干預(yù)，或可有效改善患者的預(yù)后。血小板—纖維蛋白凝塊強(qiáng)度(ADP-induced platelet-fibrin clot strength，MAADP)是血栓彈力圖儀的一項(xiàng)檢查指標(biāo)，其數(shù)值對(duì)血栓再形成風(fēng)險(xiǎn)及出血風(fēng)險(xiǎn)均具有較好地評(píng)估價(jià)值，可用于輔助臨床治療缺血性心腦血管疾病時(shí)治療方案的制定[4-5]。P-選擇素是血小板激活的標(biāo)志物，其在急性腦梗死患者血清中表達(dá)明顯升高，且與患者的病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，相關(guān)研究還顯示，P-選擇素可用于預(yù)測(cè)不穩(wěn)定心絞痛患者主要不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。MAADP、P-選擇素預(yù)測(cè)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的研究鮮有報(bào)道，鑒于此，本研究分析二者與急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的相關(guān)性及其預(yù)測(cè)價(jià)值，以期為臨床制定急性腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型提供參考，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年10月—2020年6月遼陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治急性腦梗死患者282例，以6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)急性腦梗死復(fù)發(fā)患者納入復(fù)發(fā)組(n=30)，未復(fù)發(fā)患者為未復(fù)發(fā)組(n=252)。復(fù)發(fā)組患者糖尿病比例、房顫史比例均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，2組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高血壓比例、高血脂癥比例、吸煙史比例、治療方式、血肌酐、尿素氮、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血小板計(jì)數(shù)等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(審批號(hào)：201809012)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組急性腦梗死患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[8]，確診首次患有急性腦梗死；急性腦梗死復(fù)發(fā)的定義為經(jīng)規(guī)范治療癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈的患者再次發(fā)生急性腦梗死；②均接受氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的雙重抗血小板治療；③發(fā)病到治療時(shí)間<8 h，有完整的臨床資料及隨訪資料。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦出血、顱內(nèi)感染等腦部疾??；②合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重肝腎功能障礙；③對(duì)氯吡格雷或阿司匹林過(guò)敏，或治療依從性低的患者；④近期使用過(guò)華法林等影響血小板聚集功能的藥物；⑤近期出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重感染或接受過(guò)大型外科手術(shù)者。所有患者均根據(jù)相關(guān)指南的要求進(jìn)行治療[8]。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 MAADP及P-選擇素檢測(cè)： 患者于雙重抗血小板方案治療7 d后采用血栓彈力圖儀(TEG5000型，美國(guó)Hemoscope公司)檢測(cè)MAADP；同時(shí)抽取患者空腹肘靜脈血5 ml，離心提取血清，采用上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)P-選擇素水平。

1.3.2 隨訪情況： 對(duì)患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，主要以門診或電話形式隨訪，統(tǒng)計(jì)患者急性腦梗死復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

2.1 急性腦梗死復(fù)發(fā)率 對(duì)282例患者進(jìn)行6個(gè)月的隨訪，急性腦梗死患者經(jīng)規(guī)范治療癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈后再次發(fā)生急性腦梗死30例，復(fù)發(fā)率為10.64%。

2.2 2組MAADP及P-選擇素比較 復(fù)發(fā)組MAADP及P-選擇素水平均高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組急性腦梗死患者M(jìn)AADP及P-選擇素水平比較

2.3 MAADP、P-選擇素對(duì)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC分析顯示，MAADP、P-選擇素及二者聯(lián)合用于預(yù)測(cè)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的曲線下面積(AUC)分別為0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)、0.847(95%CI0.798～0.896)，約登指數(shù)分別為0.517、0.509、0.648， 二者聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)價(jià)值高于各自單獨(dú)預(yù)測(cè)，見(jiàn)表3、圖1。

表3 MAADP、P-選擇素預(yù)測(cè)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)價(jià)值分析

注：MAADP.血小板—纖維蛋白凝塊強(qiáng)度；ROC.受試者工作特征曲線

2.4 急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的影響因素分析 以糖尿病、房顫史、MAADP、P-選擇素為自變量，以急性腦梗死患者在6個(gè)月內(nèi)的復(fù)發(fā)情況為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸模型分析， 結(jié)果顯示，有糖尿病、有房顫史及MAADP、P-選擇素水平過(guò)高均是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的影響因素分析

3 討 論

急性腦梗死是世界范圍內(nèi)的主要致死性疾病之一，近年來(lái)其發(fā)病率呈遞增的趨勢(shì)，給全球的健康問(wèn)題帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)[9]。我國(guó)一項(xiàng)納入6 070例初發(fā)急性腦梗死患者的研究顯示[10]，患者出院3個(gè)月的復(fù)發(fā)再入院率為8.57%，本研究結(jié)果顯示，282例急性腦梗死患者6個(gè)月復(fù)發(fā)率為10.64%，從這些數(shù)據(jù)可以看出急性腦梗死具有較高的復(fù)發(fā)率。若可以在早期準(zhǔn)確、有效地篩選出急性腦梗死復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)人群，將有助于進(jìn)行積極的二級(jí)預(yù)防干預(yù)，這對(duì)于降低復(fù)發(fā)率、改善患者預(yù)后具有重要意義。糖尿病、房顫均會(huì)增加急性腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者亦是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。糖尿病可增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，且與非糖尿病患者相比，糖尿病患者血小板高反應(yīng)性的發(fā)生率明顯升高，這也導(dǎo)致患者在接受雙聯(lián)抗血小板治療后再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)依然較高[11]。房顫患者的血液易呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，據(jù)統(tǒng)計(jì)房顫患者發(fā)生急性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)是正常人群的5倍[12]。

血栓彈力圖儀是臨床常用的檢測(cè)儀器，可從血小板聚集、凝血、纖溶等方面動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血情況，MAADP是其中一項(xiàng)檢查指標(biāo)，可較好地反映活化的血小板和纖維蛋白共同形成的最大血凝塊強(qiáng)度。MAADP對(duì)出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)均有較好的評(píng)估作用，國(guó)內(nèi)外指南均指出，若MAADP<31 mm提示出血風(fēng)險(xiǎn)高，MAADP>47 mm則提示血栓風(fēng)險(xiǎn)高[13-14]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組MAADP高于未復(fù)發(fā)組，且MAADP過(guò)高是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這提示急性腦梗死復(fù)發(fā)者血液呈高凝狀態(tài)，易促進(jìn)血栓形成，進(jìn)而提升疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Wang等[15]對(duì)218例接受支架治療的缺血性腦血管病患者進(jìn)行了98～226 d的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MAADP可用于預(yù)測(cè)患者再發(fā)缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)，最佳臨界值為49.95 mm。本研究通過(guò)ROC分析發(fā)現(xiàn)，MAADP用于預(yù)測(cè)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的價(jià)值較高，且預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的最佳臨界值為48.12 mm，該數(shù)值與相關(guān)指南中推薦的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警值(MAADP>47 mm)較為接近，提示臨床可通過(guò)檢測(cè)MAADP評(píng)估患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

P-選擇素是細(xì)胞黏附分子選擇素家族的一員，在人體內(nèi)既能以可溶性蛋白的形式存在血液循環(huán)中，又能以膜蛋白的形式表達(dá)于血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表面。近年來(lái)的研究顯示[16]，P-選擇素在血栓形成的過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，且在急性冠狀動(dòng)脈綜合征、急性腦梗死等多種缺血性心腦血管疾病患者血液中的表達(dá)水平明顯上升[17-18]。Chen等[19]的研究顯示，P-選擇素可用于預(yù)測(cè)外周動(dòng)脈疾病患者介入治療后血管再狹窄，而急性腦梗死患者復(fù)發(fā)與介入治療后血管再狹窄的病理機(jī)制存在多處共同點(diǎn)，因此可推測(cè)P-選擇素可能也可用于評(píng)估急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)組P-選擇素水平高于未復(fù)發(fā)組，且P-選擇素水平過(guò)高是急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，這提示P-選擇素水平與急性腦梗死的復(fù)發(fā)情況密切相關(guān)。P-選擇素可能主要通過(guò)以下幾條途徑促進(jìn)血栓的形成：(1)血小板聚集是血栓形成的關(guān)鍵步驟，而血小板聚集體的維持依賴于P-選擇素，在聚集發(fā)生的初期纖維蛋白原會(huì)與GP Ⅱb/Ⅲa互相結(jié)合，進(jìn)而連接相鄰的血小板，而P-選擇素的凝集素結(jié)構(gòu)域可與血小板表面的硫化物相互結(jié)合，進(jìn)一步穩(wěn)定已橋接的血小板，促進(jìn)大量血小板聚集[20]；(2)P-選擇素可通過(guò)促進(jìn)白細(xì)胞與血管細(xì)胞黏附分子-1結(jié)合誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附、聚集到動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)皮細(xì)胞表面，促進(jìn)炎性因子分泌，進(jìn)而加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)展[21]。

本研究通過(guò)ROC分析發(fā)現(xiàn)，MAADP、P-選擇素用于預(yù)測(cè)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的曲線下面積分別為0.819(95%CI0.730～0.908)、0.796(95%CI0.706～0.885)，提示二者對(duì)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值較高。然而單一指標(biāo)預(yù)測(cè)急性腦梗死患者復(fù)發(fā)均存在一定的局限性，目前的趨勢(shì)是多個(gè)指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用、構(gòu)建綜合評(píng)估模型，本研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，MAADP、P-選擇素聯(lián)合應(yīng)用后預(yù)測(cè)價(jià)值可得到進(jìn)一步提升。

綜上所述，MAADP、P-選擇素與急性腦梗死患者復(fù)發(fā)密切相關(guān)，二者聯(lián)合應(yīng)用可較好地輔助臨床預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。在后續(xù)研究急性腦梗死復(fù)發(fā)的綜合評(píng)估模型時(shí)，可考慮納入MAADP及P-選擇素2個(gè)指標(biāo)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

玄洪雷、啜紅斐、李珊珊：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫；張寧寧：實(shí)施研究過(guò)程，資料搜集整理，論文修改;吳兵：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；郝新斌：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核