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    糖尿病治療的過(guò)去、現(xiàn)在與將來(lái)

    2021-10-21 10:19:55本刊編輯部
    家庭醫(yī)藥 2021年21期
    關(guān)鍵詞:胰腺胰島素血糖

    □策 劃:本刊編輯部

    □執(zhí) 行:邱婷婷

    糖尿病既是一種古老的疾病,又是一種年輕的疾病。說(shuō)它古老,是因?yàn)橛形墨I(xiàn)記載的糖尿病歷史可追溯到2000多年以前;說(shuō)它年輕,是因?yàn)閷?duì)糖尿病的真正認(rèn)識(shí)從近代才開始,這時(shí),糖尿病像洪水猛獸一樣向我們逼近,已經(jīng)嚴(yán)重威脅著人類的健康與壽命。是胰島素的發(fā)現(xiàn),扭轉(zhuǎn)了糖尿病患者確診即死亡的命運(yùn)。

    過(guò)去:胰島素的發(fā)現(xiàn),終結(jié)了糖尿病無(wú)藥可治的局面

    1919年春天,一位名叫弗雷德里克·班廷的28歲年輕人以軍醫(yī)的身份退伍,在故鄉(xiāng)加拿大安大略省開了一間診所,為補(bǔ)貼家用,又在西安大略大學(xué)謀得一份教職。

    1920年10月30日晚,他在備課時(shí)讀到了明尼蘇達(dá)大學(xué)教授摩西·巴倫的一篇論文。論文寫道,在一些胰腺結(jié)石的案例中,由于石頭完全阻塞了主胰管,所有負(fù)責(zé)分泌胰液的腺泡細(xì)胞都萎縮了,但是大多數(shù)胰島細(xì)胞卻完整存活了下來(lái)。反復(fù)閱讀文章,班廷意識(shí)到,自己可能發(fā)現(xiàn)了一些極不尋常的東西,于是匆匆記下幾行筆記:糖尿病、胰島結(jié)扎、分離內(nèi)分泌液、排泄糖尿。由于太興奮,筆記上滿是錯(cuò)別字。班廷之所以如此興奮,是因?yàn)樵诋?dāng)時(shí),糖尿病還是一種絕癥,跟腫瘤一樣可怕,人們對(duì)它束手無(wú)策。有醫(yī)生如此描述糖尿病患者的癥狀:“這是一種可怕的疾病……肉和骨頭不停地融化,變成尿液排出……難以抑制的口渴、大量飲水和排尿、五臟六腑都被烤干了……患者受惡心、煩躁和干渴的折磨,會(huì)在短時(shí)間內(nèi)死去?!?/p>

    歷史上首先將胰腺和糖尿病聯(lián)系起來(lái)的人是德國(guó)醫(yī)生約瑟夫·馮梅林和奧斯卡·閔科夫斯基。1889年,他們?cè)趯?shí)驗(yàn)中摘除了實(shí)驗(yàn)狗的胰腺,發(fā)現(xiàn)它出現(xiàn)了多尿、糖尿等糖尿病典型癥狀。他們猜測(cè),人體胰腺當(dāng)中應(yīng)該具備某種可以降低血糖水平的物質(zhì);而糖尿病的病因,就是這種物質(zhì)的消失。它究竟是什么?1901年,美國(guó)病理學(xué)家尤金·奧培在解剖中發(fā)現(xiàn),在胰腺正常的消化細(xì)胞外,還有一部分細(xì)胞控制著血糖的降低。此前,德國(guó)病理學(xué)家保羅·朗格漢斯在顯微鏡下觀察到這些“胰腺里的島狀細(xì)胞”。于是在1916年,這種神奇的降血糖物質(zhì)有了一個(gè)名字:胰島素。

    但如何補(bǔ)充、獲得胰島素卻成為一件棘手的事,人們無(wú)法通過(guò)吃胰腺的方式得到它,也無(wú)法在實(shí)驗(yàn)里提取,因?yàn)橹灰认僖槐粨v碎,它就會(huì)失去效力,即使幸運(yùn)地得到胰腺液,注入患者體內(nèi)后也只能引起膿腫和發(fā)熱——很多年后,人們才知道,那都是因?yàn)橐葝u素的特殊性狀:作為一種蛋白質(zhì),它會(huì)被腸道消化酶分解,由于缺乏純化技術(shù),注射粗提液又會(huì)帶來(lái)炎癥反應(yīng)。

    如今,一種可能的方法浮現(xiàn)在班廷的腦海中。他的計(jì)劃是這樣的:通過(guò)結(jié)扎動(dòng)物的胰管,讓負(fù)責(zé)消化的胰腺細(xì)胞萎縮,再?gòu)拇婊畹囊葝u細(xì)胞中提取胰島素。一周后,班廷找到了加拿大知名糖代謝實(shí)驗(yàn)室的負(fù)責(zé)人約翰·麥克勞德。在班廷的反復(fù)懇求下,1921年5月,約翰·麥克勞德在準(zhǔn)備回蘇格蘭過(guò)暑假時(shí),把自己實(shí)驗(yàn)室的鑰匙留給了班廷,同時(shí)還有為狗做胰管結(jié)扎的技術(shù)、一名叫查爾斯·貝斯特的助手和10只用于實(shí)驗(yàn)的狗。

    一切進(jìn)展順利。7月30日,班廷和貝斯特從結(jié)扎狗身上獲得的提取液在一只編號(hào)為92的糖尿病牧羊犬身上起效了。9月,當(dāng)所有的實(shí)驗(yàn)狗(包括他們自己新買的那些)都快用完時(shí),麥克勞德返回了多倫多。盡管對(duì)兩個(gè)年輕人的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)充滿質(zhì)疑,但他還是加入了項(xiàng)目組。之后,他們放棄了前期結(jié)扎實(shí)驗(yàn)狗的方式,開始從附近的屠宰場(chǎng)收集牛胰腺,用酸化酒精來(lái)制備粗提液。最后,正在多倫多大學(xué)進(jìn)修、來(lái)自阿爾伯塔大學(xué)的生物化學(xué)家詹姆斯·科利普被邀請(qǐng)加入,負(fù)責(zé)粗提液的提純工作,大大減輕了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的炎癥反應(yīng)。1921年底,他們終于得到了可以用于人體的純凈胰島素——一種“含有大量沉淀物的混濁淺棕色液體”。

    1922年1月,一名叫萊昂納多·湯普森的14歲糖尿病患者在多倫多總醫(yī)院接受了第一支純化胰島素的注射,已經(jīng)餓得奄奄一息的他坐了起來(lái)。經(jīng)檢測(cè),他尿液中的糖和酮消失了。

    1923年5月,班廷和麥克勞德獲得了當(dāng)年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),他們二人分別提出要和貝斯特與科利普分享榮譽(yù)。為了讓更多人及時(shí)獲得藥物,班廷和伙伴們還以每人一美元的價(jià)格,將有關(guān)胰島素及其制造方法的專利轉(zhuǎn)讓給了多倫多大學(xué)董事會(huì),之后,多倫多大學(xué)與制藥公司禮來(lái)達(dá)成非排他生產(chǎn)協(xié)議,到年底,禮來(lái)胰島素的產(chǎn)量達(dá)到了每周10萬(wàn)單位。為了紀(jì)念班廷的貢獻(xiàn),世界衛(wèi)生組織和國(guó)際糖尿病聯(lián)盟在1991年將班廷的生日11月14日定為世界糖尿病日。

    現(xiàn)在:防治并發(fā)癥,糖尿病成為可控的慢性病

    胰島素問(wèn)世后迅速用于臨床治療,此后的50年間,胰島素藥物一直來(lái)自于動(dòng)物胰臟的提取。23500多個(gè)胰腺僅能純化出1磅胰島素,這逐漸難以滿足日益增長(zhǎng)的糖尿病患者的需要。

    盡管動(dòng)物來(lái)源的胰島素藥物能夠拯救生命,但也存在胰島素純度和引發(fā)炎癥反應(yīng)的問(wèn)題。1965年,我國(guó)科學(xué)家用單個(gè)氨基酸為原料,在世界上首次實(shí)現(xiàn)了全合成含51個(gè)氨基酸的人工結(jié)晶牛胰島素,并證明了人工合成牛胰島素與天然的完全等效,被世界所矚目。1978年,美國(guó)基因泰克公司利用重組DNA技術(shù)生產(chǎn)出了世界首個(gè)重組人胰島素,并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)。此后,為了改善胰島素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì),通過(guò)蛋白質(zhì)工程和制劑的輔料研究等方法,各大制藥公司開發(fā)出了多種胰島素產(chǎn)品,比如作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)12~24小時(shí)的長(zhǎng)效胰島素,以及便捷、智能給藥的胰島素筆、胰島素泵。

    但是,科學(xué)家發(fā)現(xiàn),胰島素治療糖尿病不是萬(wàn)能的!它只對(duì)胰島素不能正常分泌的1型糖尿病很有效,而1型糖尿病只占糖尿病患者總數(shù)的約10%。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),其余90%的患者(2型糖尿病患者)能分泌胰島素,但負(fù)責(zé)接收和釋放葡萄糖的外周組織,如肌肉、脂肪和肝臟細(xì)胞卻無(wú)法對(duì)胰島素作出響應(yīng)。葡萄糖是人體必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì),正常情況下人體會(huì)將所不需要的多余的糖轉(zhuǎn)化成糖原分子儲(chǔ)存在骨骼肌、肝臟里,或轉(zhuǎn)化為脂肪貯存起來(lái),需要時(shí)再釋放出來(lái)。當(dāng)這一套人體中自帶的葡萄糖穩(wěn)定系統(tǒng)出了故障就會(huì)引發(fā)糖尿病。因此,對(duì)抗糖尿病的關(guān)鍵就是降低血糖。

    于是,各類對(duì)抗2型糖尿病的明星藥物一代又一代先后登場(chǎng),但目標(biāo)都是降血糖。這些藥物可分為兩大類:一類是不直接刺激胰島素分泌,但能改善胰島素敏感性,如雙胍類的二甲雙胍(1957年,二甲雙胍首次在臨床上使用,但當(dāng)時(shí)完全被胰島素的光芒吞沒(méi)了,直到在一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)30年的糖尿病臨床研究中被首次證實(shí)其在降低血糖的同時(shí)還具有心血管保護(hù)作用,又因其價(jià)格低廉,具有良好的成本-效益比,才散發(fā)出耀眼的光彩,成為治療2型糖尿病的一線首選用藥)、α-葡萄糖苷酶抑制劑類的阿卡波糖、噻唑烷二酮類的吡格列酮;另一類是能直接刺激胰島素分泌,即胰島素促分泌劑,如磺脲類的格列美脲、非磺脲類的瑞格列奈、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物和二肽基肽酶IV(DDP-4)抑制劑等。

    藥物使糖尿病成為一種可以控制的慢性病。隨著血糖的改善,糖尿病患者的癥狀明顯減輕,口干、多尿癥狀減輕或消失,體重也可以恢復(fù)正常,各種急性并發(fā)癥大大減少,患者的壽命比以往明顯延長(zhǎng)。但是醫(yī)生們漸漸觀察到,雖然患者壽命延長(zhǎng),但他們中發(fā)生失明、腎功能衰竭、周圍神經(jīng)病變、心腦血管疾病的人數(shù)大大增加,這才認(rèn)識(shí)到糖尿病各種慢性并發(fā)癥的危害,并提出——對(duì)自身生活方式的控制,或許比胰島素等藥物更值得依靠。

    其實(shí)早在1986年,中日醫(yī)院的潘孝仁教授團(tuán)隊(duì)就在黑龍江省大慶市發(fā)現(xiàn)了這一點(diǎn)。改革開放之初,在全國(guó)大多數(shù)地區(qū)還在使用糧票、肉票實(shí)行食品限量供應(yīng)的年代,大慶的采油廠和鉆井隊(duì)的工人們已經(jīng)能夠得到大量的肉和油作為福利。石油“大會(huì)戰(zhàn)”結(jié)束后,鉆井實(shí)現(xiàn)機(jī)械化操作,工人們的體力勞動(dòng)減少了,看黑白電視、吃糖吃餅干成了許多大慶人的生活常態(tài)。于是,潘孝仁團(tuán)隊(duì)選取大慶為試點(diǎn),首先為11萬(wàn)大慶人做了口服糖耐量測(cè)試,篩選出早期糖尿病患者和糖尿病高危人群,繼而對(duì)高危人群進(jìn)行中等強(qiáng)度的生活方式干預(yù),花費(fèi)一年時(shí)間對(duì)每位受試者進(jìn)行不少于10次的教育,并列出飲食、運(yùn)動(dòng)、飲食+運(yùn)動(dòng)和對(duì)照組組別,展開針對(duì)個(gè)體的精細(xì)調(diào)控。原計(jì)劃8年的干預(yù)實(shí)驗(yàn),到第六年就見了效果。以100人年發(fā)病率為標(biāo)準(zhǔn),飲食干預(yù)組降低31%,運(yùn)動(dòng)干預(yù)組降低46%,飲食+運(yùn)動(dòng)干預(yù)組降低42%。之后是20年、30年繼續(xù)隨訪,每一次隨訪的結(jié)果都令人振奮。他們發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)達(dá)6年的中等強(qiáng)度生活方式干預(yù),在20余年后觀察到糖尿病發(fā)病率、心血管死亡率、全因死亡率均降低的全面獲益。隨后,美國(guó)、芬蘭、印度和日本展開的同類型研究均表明,生活方式的干預(yù)能在各個(gè)國(guó)家和種族中有效地防治糖尿病及其并發(fā)癥,可顯著降低糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展的可能。

    2008年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局出臺(tái)了評(píng)估新型降糖藥物心血管安全性的行業(yè)指南,糖尿病的治療正式開始由“單純控糖”轉(zhuǎn)向?qū)で蟆靶难塬@益”。隨后,各國(guó)指南、專家共識(shí)均推薦,將強(qiáng)化生活方式干預(yù)作為2型糖尿病治療的一線方案。

    將來(lái):多種技術(shù)手段,帶來(lái)根治糖尿病的希望

    那么,關(guān)于糖尿病的下一章是什么?無(wú)疑是從改善癥狀、預(yù)防并發(fā)癥進(jìn)步到逆轉(zhuǎn)、根治糖尿病,而發(fā)展迅猛的生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)或?qū)⑹惯@一終極目標(biāo)成為現(xiàn)實(shí)。讓我們一起來(lái)看看這個(gè)領(lǐng)域正在醞釀著什么,以及它將如何改變糖尿病的治療模式。

    1.細(xì)胞療法

    盡管仍處于非常早期的發(fā)展階段,但細(xì)胞療法卻是開發(fā)糖尿病治愈性療法的希望之一。該方法的思路是取代被破壞的胰島細(xì)胞,以恢復(fù)正常的胰島素分泌功能,從而治愈疾病。

    目前,臨床推進(jìn)最快的替代方案之一來(lái)自美國(guó)的糖尿病研究所(DRI),該機(jī)構(gòu)正在開發(fā)一種生物工程化的微型器官,其中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞被封裝在保護(hù)性屏障內(nèi)。兩年前,DRI宣布,正在進(jìn)行的I/II期試驗(yàn)中接受治療的第一位1型糖尿病患者已不再需要胰島素治療。

    2020年,在我國(guó)國(guó)家干細(xì)胞研究中心公開的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中,對(duì)10例2型糖尿病患者輸注間充質(zhì)干細(xì)胞,每隔1個(gè)月輸注1次,連續(xù)3次,發(fā)現(xiàn)日胰島素總量從63.7U減少為34.7U,且在整個(gè)治療過(guò)程中均沒(méi)有發(fā)生不良反應(yīng)。截止到目前,在世界范圍內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床公開案例已經(jīng)有了數(shù)千例,這些公開的案例顯示,接受這一療法的患者有人可以3年不再需要依賴胰島素,并且這種療法在臨床上沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)。這表明,干細(xì)胞移植已成為干預(yù)2型糖尿病的安全有效方式。

    2.調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

    在1型糖尿病患者中,胰島素生成細(xì)胞被逐漸破壞,直到完全摧毀,最終患者完全依賴于胰島素注射。在疾病的早期階段阻止病情進(jìn)展,有可能保留這些細(xì)胞并為早期確診的患者提供治療。這是法國(guó)生物技術(shù)公司Imcyse的目標(biāo),在過(guò)去6個(gè)月內(nèi),該公司對(duì)確診1型糖尿病并仍然保留有一些胰島素分泌細(xì)胞的患者開展了免疫治療,旨在調(diào)動(dòng)人體免疫系統(tǒng)破壞正在攻擊產(chǎn)胰島素細(xì)胞的特異性免疫細(xì)胞。該項(xiàng)研究的結(jié)果預(yù)計(jì)將在今年晚些時(shí)候獲得,屆時(shí)將揭示這種免疫療法是否有可能治愈1型糖尿病。

    此外,法國(guó)NeoVacs公司開發(fā)的一種1型糖尿病疫苗也即將進(jìn)入人體臨床,該疫苗專注于降低一種炎性蛋白的水平,該蛋白被認(rèn)為參與了包括1型糖尿病在內(nèi)的多種自身免疫性疾病。如果該疫苗成功,將使胰島素治療不再必要,大大降低治療成本。

    3.人工胰腺

    即一個(gè)完全自動(dòng)化的系統(tǒng),它可以測(cè)量血糖水平并將適量的胰島素注入血液中,就像健康的胰腺功能一樣。

    2021年8月,劍橋大學(xué)與伯爾尼大學(xué)醫(yī)院聯(lián)合組織的首個(gè)面向該群體的“人工胰腺” 臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果公布。研究顯示,在26名需腎透析的2型糖尿病患者中,佩戴“人工胰腺”的13人平均每天有53%的時(shí)間血糖處于正常水平,而自我管理的13人則僅有38%的時(shí)間血糖正常,前者平均血糖水平也比后者低10%。這標(biāo)志著全球首個(gè)2型糖尿病人工胰腺臨床實(shí)驗(yàn)取得成功!

    【編后】除了上述研究與試驗(yàn),其他一些新藥物研發(fā)、血糖監(jiān)測(cè)方式的改革、微生物療法研究也在如火如荼地進(jìn)行??梢哉f(shuō),僅僅寄望于一劑神藥救命的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去了。當(dāng)然,在糖尿病預(yù)防和治療這個(gè)方向上,仍有很長(zhǎng)的路要走,至于何時(shí)能走到終點(diǎn),我們無(wú)法預(yù)見;能預(yù)見的是,糖尿病的預(yù)防和治療方式會(huì)越來(lái)越多,越來(lái)越好,并將使全球數(shù)億患者、幾十億風(fēng)險(xiǎn)人群獲益!

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