血清堿性磷酸酶、I型前膠原氨基端前肽與I型膠原羧基端肽β特殊序列在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用價值

王蒙蒙，朱麗英，李曉利，任 萍，趙變峰，謝鳳利

(1.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河南 洛陽 471000；2.河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科，河南 洛陽 471000)

骨骼是晚期惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移部位。骨轉(zhuǎn)移?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的骨骼病變，包括骨痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)不良事件，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，降低患者預(yù)后[1]。雖然骨轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差，但是如能及時發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移并盡早干預(yù)，仍可在一定程度上避免骨相關(guān)不良事件的發(fā)生，從而延長患者生存時間、改善其生活質(zhì)量。骨轉(zhuǎn)移的診斷主要依賴骨活檢和影像學(xué)檢查，其有一定的局限性和滯后性，探尋更便捷的檢查方法是目前臨床研究的熱點。近年來有研究[2-4]表明，骨代謝標(biāo)志物有助于診斷和監(jiān)測惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移病情變化，是診斷骨轉(zhuǎn)移病變的新方法。常用的骨代謝標(biāo)志物包括Ⅰ型前膠原氨基端前肽(N-terminal propeptide of type Ⅰ precollagen，PINP)和Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β cross-linked C-telopeptide of type I collagen，β-CTX)。PINP是骨形成的重要特異性標(biāo)志物，β-CTX是骨吸收的重要標(biāo)志物，血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)作為傳統(tǒng)的骨轉(zhuǎn)移標(biāo)志物在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷中也有重要作用[5]。本研究旨在探討血清ALP、PINP和β-CTX在惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷中的臨床價值，尋求傳統(tǒng)的診斷方法之外的更簡便可行的血清學(xué)檢測方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年5月河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的76例晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者作為骨轉(zhuǎn)移組。其中男44例，女32例；年齡43～78歲，中位年齡57歲；肺癌32例，消化道癌24例，乳腺癌14例，前列腺癌6例。同期選取72例無骨轉(zhuǎn)移的晚期惡性腫瘤患者作為無骨轉(zhuǎn)移組。2組患者基線特征如性別、年齡、腫瘤類型等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，具有可比性。所有入組患者均經(jīng)病理學(xué)確診；確定骨轉(zhuǎn)移患者均有影像學(xué)檢查或經(jīng)骨活檢證實骨轉(zhuǎn)移。骨轉(zhuǎn)移組采用Soloway分級標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目分為3級：Ⅰ級，1～2個轉(zhuǎn)移灶；Ⅱ級，3～5個轉(zhuǎn)移灶；Ⅲ級，多于5個轉(zhuǎn)移灶。排除以下患者：1)1 a內(nèi)有外傷性骨折病史；2)合并風(fēng)濕性、骨性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松及骨代謝疾病；3)3個月內(nèi)接受過激素、鈣劑治療；4)合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。

1.2 標(biāo)本收集和指標(biāo)檢測所有研究對象入院次日采集清晨空腹?fàn)顟B(tài)下末梢靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血清ALP水平，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清PINP和β-CTX水平。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清ALP、PINP、β-CTX水平比較骨轉(zhuǎn)移組患者血清ALP、PINP和β-CTX水平分別為(284.19±70.40)u/L、(120.86±24.29)ng/mL、(0.89±0.62)ng/mL，均明顯高于無骨轉(zhuǎn)移組的(253.25±67.34)u/L、(84.63±30.98)ng/mL、(0.44±0.27)ng/mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.730，P=0.007；t=7.892，P<0.001；t=5.831，P<0.001)。

2.2 血清ALP、PINP、β-CTX單獨或三者聯(lián)合檢測對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷價值血清ALP、PINP、β-CTX診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的截斷值分別為258.00 u/L、113.00 ng/mL、0.61 ng/mL。ALP診斷惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的敏感性為0.83、特異性為0.64、曲線下面積為0.67(0.58～0.76)，PINP分別為0.90、0.74、0.81(0.74～0.89)，β-CTX分別為0.76、0.78、0.78(0.70～0.86)，三者聯(lián)合檢測分別為0.84、0.96、0.89(0.83～0.95)。三者聯(lián)合檢測可提高惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷效能。見圖1。

圖1 PINP、β-CTX、ALP單獨及

3 討論

骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤血道轉(zhuǎn)移的常見部位之一，骨轉(zhuǎn)移早期缺乏特異性癥狀，臨床上容易誤診或漏診，多因出現(xiàn)骨相關(guān)不良事件才進行檢查確診，極大降低患者的生活質(zhì)量，縮短了其生存期，故早期診斷至關(guān)重要。目前臨床上骨轉(zhuǎn)移的診斷主要采取影像學(xué)檢查方法，但均存在一些局限性。例如，當(dāng)骨轉(zhuǎn)移灶小于10 mm時，很難在X線診斷中找到骨小梁病變。與X線相比，計算機斷層掃描可以提前發(fā)現(xiàn)骨損傷，但特異性低，假陽性率過高，因此不能作為骨轉(zhuǎn)移的診斷手段。磁共振成像在檢出骨轉(zhuǎn)移方面也有一定的局限性。氟18-脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計算機斷層顯像-計算機斷層掃描在診斷骨轉(zhuǎn)移方面效果良好，但費用太高，難以大面積推廣[7-9]。

目前，血清腫瘤標(biāo)志物等生化檢驗指標(biāo)在惡性腫瘤診斷中的價值有了很大的進步[10-11]。骨代謝標(biāo)志物在惡性實體腫瘤骨轉(zhuǎn)移中的診斷價值也是近些年研究的熱點。在骨轉(zhuǎn)移診斷中，骨代謝標(biāo)志物檢查比影像學(xué)檢查更方便，創(chuàng)傷性更小，費用也更少。同時，在骨轉(zhuǎn)移過程中出現(xiàn)溶骨和成骨改變時會釋放骨破壞及骨形成相關(guān)的骨代謝標(biāo)志物，在骨轉(zhuǎn)移發(fā)生的早期相關(guān)骨代謝標(biāo)志物水平即可發(fā)生變化。正常的骨代謝過程需要在破骨細(xì)胞的骨吸收與成骨細(xì)胞的骨形成之間維持平衡。當(dāng)發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，腫瘤細(xì)胞開始釋放一些因子，從而嚴(yán)重改變正常的骨穩(wěn)態(tài)。研究[12]表明，骨代謝標(biāo)志物可以間接反映成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的活力，可用作量化骨轉(zhuǎn)移時骨重塑程度的有效指標(biāo)。PINP、β-CTX是最常用的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物。PINP是骨形成的特異性和敏感性標(biāo)記，其不受激素的影響且相對穩(wěn)定，因此可以用作骨轉(zhuǎn)移患者長期隨訪的標(biāo)志物[2,12-13]。β-CTX是Ⅰ型膠原羧基端的降解產(chǎn)物，是骨吸收的指標(biāo)之一，在骨轉(zhuǎn)移患者中的差異表達很好反映了骨吸收程度[14]。目前已有一些研究[15-16]也證實了骨代謝標(biāo)志物在肺癌、乳腺癌等晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的診斷、病情監(jiān)測中的作用。

本文研究將PINP、β-CTX和傳統(tǒng)的骨轉(zhuǎn)移標(biāo)志物ALP一起進行檢測，探求三者對骨轉(zhuǎn)移的診斷效能。結(jié)果顯示：血清ALP、PINP和β-CTX水平在骨轉(zhuǎn)移組均高于無骨轉(zhuǎn)移組，其可在一定程度上反映骨轉(zhuǎn)移的狀態(tài)。三者單獨檢測比較中PINP診斷價值最高，曲線下面積最大，三者聯(lián)合檢測的敏感性0.84，特異度0.96，曲線下面積0.89，這提示三者聯(lián)合檢測對晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移診斷價值最大。

綜上所述，血清ALP、PINP和β-CTX水平檢測可以快速、簡便、定量反映骨代謝狀況，從而彌補骨轉(zhuǎn)移病變影像學(xué)檢查的不足，對惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移早期具有較高的診斷價值。聯(lián)合檢測的診斷價值優(yōu)于單項檢測，可作為惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的實驗室血清學(xué)檢測診斷方法。