慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中醫(yī)證型結(jié)合嗜酸性粒細(xì)胞分層的臨床意義

李小紅 沈曉飛 閆雪

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.杭州市富陽(yáng)區(qū)中醫(yī)院

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見(jiàn)的呼吸系統(tǒng)疾病，以持續(xù)呼吸道癥狀和氣流受限為特征，其發(fā)病機(jī)制與氣道和（或）肺泡對(duì)有害顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）定義為COPD患者呼吸癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外治療[1]。COPD具有明顯異質(zhì)性，這種異質(zhì)性表現(xiàn)在急性加重的病因、臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度、對(duì)治療的反應(yīng)以及預(yù)后等方面的明顯差異[2-3]。業(yè)內(nèi)一直致力于研究可以預(yù)測(cè)或影響COPD發(fā)生、預(yù)后的生物標(biāo)志物[4]。近幾年研究發(fā)現(xiàn)，外周血嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophils，EOS）可以用作疾病的表型分型依據(jù)、疾病急性加重的危險(xiǎn)因素、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用和預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)，并已成為研究熱點(diǎn)[5]。

COPD多屬于中醫(yī)“喘證”“肺脹”等范疇?！吨T病源候論·咳逆短氣候篇》所述本病為“肺虛為微寒所傷，則咳嗽。嗽則氣還于肺間，則肺脹，肺脹則氣逆。而肺本虛，氣為不足，復(fù)為邪所乘，壅痞不能宣暢，故咳逆短乏氣也”[6]。病變首先在肺，繼則影響脾腎，后期病及于心。病理因素主要為痰濁和血瘀，且可相互影響。痰的產(chǎn)生病初由肺氣郁滯，脾失健運(yùn)，津液不化而成，漸因肺虛不能化津，脾虛不能轉(zhuǎn)輸，腎虛不能蒸化，痰濁潴留，喘咳持續(xù)難已。久而痰從寒化則成飲，若復(fù)感風(fēng)寒，則可形成外寒內(nèi)飲之證。痰郁化熱或感受風(fēng)熱，則可形成痰熱證。痰濁蘊(yùn)肺，病久勢(shì)深，肺氣郁滯，不能治理調(diào)節(jié)心血的循行，“心主血脈”，營(yíng)運(yùn)過(guò)勞，心陽(yáng)心氣虛衰，無(wú)力推動(dòng)營(yíng)血，心脈瘀阻。正虛積損互為因果，終致肺之形氣俱損，呈持續(xù)進(jìn)展而恢復(fù)困難[7]。AECOPD以痰（痰熱、痰濁）、瘀及其互阻的實(shí)證為主并兼有正虛，常見(jiàn)風(fēng)寒襲肺、外寒內(nèi)飲、痰熱壅肺、痰濁阻肺以及痰蒙神竅等證型[8]。

中醫(yī)辨證論治注重宏觀、整體地把控患者的病情，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室相關(guān)生物標(biāo)志物等微觀指標(biāo)，能夠更好地識(shí)別AECOPD的異質(zhì)性，從而能夠制定更為精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案。本文回顧性分析了杭州市富陽(yáng)區(qū)中醫(yī)院呼吸內(nèi)科226例AECOPD住院患者的臨床資料，嘗試探討AECOPD的三種不同證型（風(fēng)寒襲肺證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證）與血EOS計(jì)數(shù)分層的內(nèi)在聯(lián)系及臨床意義，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年1月1日至2019年7月31日期間入住杭州市富陽(yáng)區(qū)中醫(yī)院呼吸內(nèi)科的AECOPD患者237例，共5種證型（風(fēng)寒襲肺證、外寒內(nèi)飲證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證以及痰蒙神竅證），因外寒內(nèi)飲證（7例）及痰蒙神竅證（4例）病例數(shù)過(guò)少，予以剔除，最后共選取3種證型226例患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《AECOPD診治中國(guó)專家共識(shí)（2017年更新版）》[9]中普通病房住院收治標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡≥40歲，性別不限；（3）入院0～2d內(nèi)有血常規(guī)、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive-C reactive protein，hs-CRP）以及肺部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computerized tomography，CT）檢查資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺炎、肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、間質(zhì)性肺炎、肺癌、支氣管哮喘、過(guò)敏性疾病、嗜酸性粒細(xì)胞增多癥、血液系統(tǒng)相關(guān)疾病以及寄生蟲(chóng)感染等嗜酸性粒細(xì)胞增高相關(guān)疾病的患者；（2）需長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素治療及院前48h內(nèi)口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素的患者；（3）入院2d內(nèi)上述檢查資料不完整的患者。

1.2 方法

1.2.1 中醫(yī)辨證分型 辨證分型標(biāo)準(zhǔn)參考2019版《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南》[8]，分為風(fēng)寒襲肺證、痰熱壅肺證、痰濁阻肺證三種證型，共226例患者。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù) 采用邁瑞B(yǎng)C-6800全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè)標(biāo)本中的WBC計(jì)數(shù)及EOS的分類計(jì)數(shù)，我院WBC計(jì)數(shù)參考范圍為（3.97～9.15）×109/L。 Yun等[10]選取COPD Gene研究中的1 553位GOLD 2～4級(jí)的COPD患者，發(fā)現(xiàn)血EOS計(jì)數(shù)以300個(gè)/μL作為閾值時(shí)，預(yù)測(cè)COPD急性加重頻率的敏感性和特異性最高；王紅梅等[11]研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)該閾值選擇治療方案，有助于降低治療失敗率，減少急性加重患者皮質(zhì)類固醇的總暴露量和藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（如肺炎、高血糖等）。將三種中醫(yī)證型患者進(jìn)行EOS計(jì)數(shù)分層，EOS≥300個(gè)/μL為高水平組，EOS＜300個(gè)/μL為低水平組。

1.2.2.2 hs-CRP水平 采用上海奧普全自動(dòng)特定蛋白分析儀和CRP定量檢測(cè)試劑盒（膠體金法）檢測(cè)hs-CRP水平，正常范圍0～10mg·L-1，＞10mg·L-1為異常。

1.2.2.3 再入院率 為出院后1年內(nèi)再次因急性加重入院的患者比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)或精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者的一般資料比較 入選的226例AECOPD患者分為3種證型，其中男性153例、女性73例，年齡51～94歲，平均（78.2±9.9）歲。三組患者的性別、年齡、疾病嚴(yán)重程度及病程等基線資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 見(jiàn)表1。

表1 三組患者的一般資料比較

2.2 不同外周血EOS水平的AECOPD患者中醫(yī)證型構(gòu)成比較 入選的226例AECOPD患者，包括痰熱壅肺證103例、痰濁阻肺證81例及風(fēng)寒襲肺證42例；外周血EOS≥300個(gè)/μL的患者共51例，其中痰熱壅肺證24例、痰濁阻肺證21例以及風(fēng)寒襲肺證6例；痰熱壅肺證和痰濁阻肺證患者外周血EOS≥300個(gè)/μL的比例高于風(fēng)寒襲肺證（P＜0.05）；而兩者EOS＜300個(gè)/μL者的比例均低于風(fēng)寒襲肺證（P＜0.05）；痰熱壅肺證、痰濁阻肺證患者外周血EOS≥300個(gè)/μL和EOS＜300個(gè)/μL各自所占比例相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同外周血EOS水平的AECOPD患者中醫(yī)證型構(gòu)成比較

2.3 不同EOS水平的三種證型AECOPD患者h(yuǎn)s-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比較 三種證型EOS≥300個(gè)/μL的AECOPD患者h(yuǎn)s-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均低于同證型＜300個(gè)/μL者（P＜0.05，P＜0.01）；痰熱壅肺證EOS≥300個(gè)/μL的AECOPD患者h(yuǎn)s-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均明顯高于痰濁阻肺證和風(fēng)寒襲肺證EOS≥300個(gè)/μL的患者（P＜0.05，P＜0.01）。 見(jiàn)表3。

表3 不同EOS水平的AECOPD患者h(yuǎn)s-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)比較

2.4 不同EOS水平的三種證型AECOPD患者平均住院天數(shù)比較 三種證型AECOPD患者中，外周血EOS≥300個(gè)/μL患者的平均住院天數(shù)均短于同一證型EOS＜300個(gè)/μL者（P＜0.05）。 見(jiàn)表4。

表4 不同EOS水平的AECOPD患者平均住院天數(shù)比較

2.5 不同EOS水平的三種證型AECOPD患者1年內(nèi)再入院情況比較 痰熱壅肺證，EOS≥300個(gè)/μL患者再入院率低于EOS＜300個(gè)/μL者（P＜0.01）。 痰濁阻肺證，EOS≥300個(gè)/μL患者再入院率高于EOS＜300個(gè)/μL（P＜0.01）。 風(fēng)寒襲肺證，EOS≥300個(gè)/μL患者再次入院率低于EOS＜300個(gè)/μL（P＜0.05）。 見(jiàn)表5。

表5 不同EOS水平的AECOPD患者再入院情況比較

3 討論

誘發(fā)AECOPD的因素很多，其中氣管-支氣管感染為最主要的原因，空氣污染和理化刺激等也可導(dǎo)致COPD急性加重，僅有少數(shù)患者原因不明。既往認(rèn)為COPD患者的氣道炎癥以中性粒細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞升高為特征，近來(lái)發(fā)現(xiàn)約三分之一的COPD患者外周血和支氣管肺泡灌洗液中EOS計(jì)數(shù)升高，存在EOS介導(dǎo)的氣道炎癥[12]。外周血EOS計(jì)數(shù)能夠反映患者的氣道EOS水平，研究證實(shí)在一部分中重度COPD患者中，外周血EOS計(jì)數(shù)超過(guò)300個(gè)/μL是發(fā)生急性加重的重要危險(xiǎn)因素[10]。外周血EOS計(jì)數(shù)增高不僅可預(yù)測(cè)COPD急性加重的發(fā)生，還可作為吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroid，ICS）療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)[13]。此外，外周血EOS計(jì)數(shù)檢測(cè)方便，在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)也能夠廣泛開(kāi)展，可重復(fù)性強(qiáng)，因此以EOS為生物標(biāo)志物，對(duì)COPD患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，或者將EOS計(jì)數(shù)作為用藥的參考指標(biāo)，在臨床上可能有較高的價(jià)值[14]。

中醫(yī)辨證分型在一定程度上反映了AECOPD的臨床異質(zhì)性，有學(xué)者報(bào)道痰熱郁肺型AECOPD患者的WBC計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞比例顯著高于其他證型，陽(yáng)虛水泛型的二氧化碳分壓 （partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）顯著高 于其他證型[15-16]。楊翠等[17]復(fù)習(xí)文獻(xiàn)后認(rèn)為，外寒內(nèi)飲型患者AECOPD表現(xiàn)為咳逆喘滿，咯痰量多，稀白呈泡沫狀，面色青，周身酸痛、頭痛、畏寒、無(wú)汗，可伴有發(fā)熱及類似上感的癥狀，血常規(guī)WBC計(jì)數(shù)通常不高而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，更接近病毒感染誘發(fā)的COPD急性加重；痰濁阻肺型則表現(xiàn)為咳喘，咯痰色白黏膩呈泡沫狀，畏風(fēng)易汗、納少、乏力，類似于理化因素刺激或病毒合并細(xì)菌感染后的COPD急性加重；痰熱郁肺型表現(xiàn)為咯黃黏痰，伴發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，當(dāng)屬細(xì)菌真菌感染引起COPD急性加重。然而，AECOPD的中醫(yī)證型與EOS分層之間的內(nèi)在聯(lián)系以及臨床意義鮮有文獻(xiàn)報(bào)告。

本研究發(fā)現(xiàn)，痰熱壅肺證和痰濁阻肺證AECOPD患者中約25%外周血EOS≥300個(gè)/μL，而風(fēng)寒襲肺證僅有15%左右。痰熱壅肺證患者h(yuǎn)s-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)都明顯增高，痰濁阻肺證患者兩者均在正常范圍，風(fēng)寒襲肺證則hs-CRP水平稍增高，WBC計(jì)數(shù)正常。這些結(jié)果提示，盡管這三種證型的患者EOS都增高，但誘發(fā)AECOPD的原因可能并不相同，痰熱壅肺證可用細(xì)菌或真菌感染合并EOS炎癥來(lái)解釋，而痰濁阻肺證的這部分患者傾向于理化因素導(dǎo)致的氣道EOS炎癥加重，風(fēng)寒襲肺證則更符合病毒感染合并氣道EOS炎癥的臨床特點(diǎn)。Kolsum等[18]報(bào)道，AECOPD患者下呼吸道微生物聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)陽(yáng)性者外周血EOS水平較低，本研究發(fā)現(xiàn)三種證型中EOS＜300個(gè)/μL的患者，hs-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均增高，提示感染是誘發(fā)低外周血EOS患者急性加重的主要原因。

本研究中，三種證型中EOS≥300個(gè)/μL的患者平均住院天數(shù)均較同一證型EOS＜300個(gè)/μL的患者縮短，這可能與AECOPD患者普遍接受全身或吸入性糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。Sivapalan等[19]研究發(fā)現(xiàn)，血EOS≥300個(gè)/μL的AECOPD患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)更敏感。此外，本研究還提示，痰濁阻肺證患者中EOS≥300個(gè)/μL的患者h(yuǎn)s-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均正常，這部分患者1年內(nèi)的再入院率高于同證型EOS＜300個(gè)/μL者，這可能與氣道EOS炎癥容易為理化因素誘發(fā)和加重有關(guān)；然而痰熱壅肺證患者中則以EOS＜300個(gè)/μL者再入院率較高。對(duì)于不同證型的差異，筆者認(rèn)為，痰熱壅肺證AECOPD患者不論EOS水平高低，hs-CRP水平和WBC計(jì)數(shù)均增高，提示感染是痰熱壅肺證患者急性加重的最主要誘因，由此導(dǎo)致該證型患者再入院率更高。美國(guó)國(guó)家自然科學(xué)委員會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)為期15年的前瞻性研究提示，呼吸道病原體可在人體下呼吸道中定植并造成感染，流感嗜血桿菌是其中最常見(jiàn)的致病菌，可在COPD患者的下呼吸道中持續(xù)生存長(zhǎng)達(dá)1 422d，并導(dǎo)致炎癥，引起肺功能受損和組織損傷，反復(fù)急性加重，最終導(dǎo)致進(jìn)行性肺功能喪失[20]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，血EOS升高與COPD急性加重頻率并無(wú)明顯關(guān)聯(lián)[21]。這一完全不同的結(jié)果可能與不同研究入組患者既往的急性加重病史不同有關(guān)[22]。筆者認(rèn)為在細(xì)菌、真菌等感染誘發(fā)的急性加重事件中，血EOS計(jì)數(shù)對(duì)急性加重風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值或許不同，對(duì)于不同的急性加重病因或不同的人群，血EOS計(jì)數(shù)閾值的選擇有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，本研究提示不同外周血EOS水平的AECOPD患者在三種證型中的分布有一定規(guī)律，且中醫(yī)辨證分型結(jié)合外周血EOS分層分析、hs-CRP和WBC等炎癥指標(biāo)，有助于AECOPD病因的識(shí)別、初始治療方案的選擇以及再次入院風(fēng)險(xiǎn)的判斷。但本次臨床觀察仍然存在著一定的局限性和不足，例如病例樣本數(shù)較小，病例來(lái)源單一，而且部分證型病例數(shù)太少不能入組，導(dǎo)致證型不全面等，進(jìn)一步研究將擴(kuò)大樣本量，盡力開(kāi)展多中心合作研究，深入探討AECOPD的中醫(yī)證型與外周血EOS分層的關(guān)系。