肺動脈高壓靶向藥物聯(lián)合治療門脈性肺高血壓1例并文獻(xiàn)綜述

常春艷 楊松

患者女，31歲，因“發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性9年”于2016年9月入院?；颊?007年體檢發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性且ALT升高，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予普通干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療1年后患者自行停藥。后間斷復(fù)查肝功能示ALT異常，患者自行于外院服用中藥治療。本次入院前門診復(fù)查ALT 118 U/L，自訴無腹脹、胸悶、憋氣等不適，為進(jìn)一步檢查治療入院。既往體健，否認(rèn)乙肝、肝硬化與肝癌家族史。入院后完善相關(guān)檢查：HBsAg 2707 IU/mL，HBeAg 57.4 S/CO，HBV DNA 1.55×106IU/mL，ALT 80 U/L，AST 60 U/L，TBil 23.0 μmol/L，Alb 32.9 g/L，血常規(guī)：WBC 3.0×109/L，NEU% 38.5%，Hb 130 g/L，PLT 100×109/L；腹部B超：肝彌漫性病變，脾腎分流；Fibroscan：18 Kpa；腹部MRI：肝硬化，脾腫大，胃底靜脈曲張，胃底靜脈-左腎靜脈分流(圖1)；胃鏡：慢性萎縮性胃炎，無食管胃底靜脈曲張征象(圖2)。入院診斷為乙肝肝硬化，給予富馬酸替諾福韋酯抗病毒治療，病情穩(wěn)定后出院。后患者于門診規(guī)律復(fù)查。2019年12月患者因妊娠36周擬行剖宮產(chǎn)終止妊娠入院。此次入院患者活動后略感喘憋，無咳嗽、咳痰，可上六樓。查體：口唇無紫紺，肺部聽診未及明顯干濕性啰音，心律齊，HR 80次/min，瓣膜區(qū)未及明顯病理性雜音。查肝功能ALT 19 U/L；HBV DNA低于檢測下限；血常規(guī)：WBC 7.0×109/L，NEU% 80%，Hb 104 g/L， PLT 68×109/L；腦鈉肽(BNP) 32.7 pg/mL，血?dú)夥治?未吸氧)示：氧飽和度 98.3%，氧分壓 14.95 mmHg，二氧化碳分壓 4.96 mmHg。腹部超聲提示肝硬化，脾大，脾腎分流，無腹水；超聲心動圖示：肺動脈高壓輕度(見表1)。診斷為乙型肝炎肝硬化；門脈性肺高血壓(Portopulmonary Hypertension，PPHT)不除外；妊娠36周?；颊咂矢巩a(chǎn)順利娩下女嬰1名，建議患者至肺血管專科就診?；颊哂?020年11月就診于外院肺血管科，行右心導(dǎo)管檢查示：平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)=57mmHg，肺動脈楔壓(pulmonary artery wedge pressure，PAWP)=13 mm Hg，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)=13.3 Wood units。自2020年12月1日起給予患者靶向藥物馬昔騰坦與他達(dá)拉非聯(lián)合治療，同時強(qiáng)心、利尿治療。聯(lián)合治療后隨訪1個月，患者感活動后喘憋略緩解，余無特殊不適，復(fù)查超聲心動圖示肺動脈高壓相關(guān)指標(biāo)收縮期肺動脈壓(Systolic pulmonary artery pressure，sPAP)、三尖瓣最大返流速度(tricuspid maximum return flow velocity，TRVmax)與肺動脈瓣跨瓣壓差(pulmonary valve pressure gradient，PG)等較治療前均顯著改善(見表1)。

圖1 患者腹部增強(qiáng)MRI結(jié)果：肝臟表面欠光滑，各葉比例失調(diào)，肝左葉外側(cè)段增大，肝裂增寬，脾臟增大；脾靜脈迂曲，并見分支匯入左腎靜脈(如紅色箭頭所示)。

表1 患者超聲心動圖結(jié)果

圖2 患者胃鏡示慢性萎縮性胃炎，無食管胃底靜脈曲張表現(xiàn)。

討論P(yáng)PHT是門脈高壓的少見并發(fā)癥，起病隱匿，發(fā)病與患者肝硬化及門脈高壓嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)，患者疾病確診時往往已處于疾病晚期，出現(xiàn)右心功能衰竭等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后及生存[1,2]。初步流行病學(xué)研究提示2%～6%肝硬化患者合并PPHT，推測臨床上可能存在著相當(dāng)程度的漏診[3]。近年來PPHT逐漸成為歐美國家研究熱點，尤其是針對肺動脈高壓靶向藥物的使用顯著改善了患者的預(yù)后。我國PPHT診療研究尚處于起步階段，尤其是經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診的PPHT患者診療證據(jù)尚不充分[4]。從PPHT發(fā)病機(jī)制而言，遺傳因素在PPHT發(fā)病中起到一定作用，雌激素受體1等基因多態(tài)性與PPHT發(fā)生風(fēng)險相關(guān)[5]。近年研究發(fā)現(xiàn)PPHT患者體內(nèi)巨噬細(xì)胞遷徙抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MMIF)與內(nèi)皮素1水平顯著升高，而骨形態(tài)發(fā)生蛋白9(bone morphogenetic protein 9，BMP9)水平下降；動物模型研究也提示給予BMP9可改善肺動脈高壓[6-7]。PPHT早期癥狀比較隱匿，往往僅表現(xiàn)為活動后胸悶，經(jīng)胸超聲心動圖是PPHT篩查的主要手段，但超聲心動圖檢查僅能提示肺動脈高壓，難以區(qū)分具體肺動脈高壓類型。對于臨床懷疑PPHT患者，需要右心導(dǎo)管檢查來明確診斷[8-9]。目前PPHT診斷需同時符合以下四條標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在門脈高壓；(2)完善右心導(dǎo)管檢查明確mPAP>25 mmHg，PVR> 240 dynes/s per cm-5，PAWP<15 mmHg；(3)排除其他引起肺動脈高壓原因包括容量負(fù)荷過重，心臟舒張功能不全，梗阻/限制性肺疾病及睡眠呼吸暫停等。PPHT根據(jù)右心導(dǎo)管檢查mPAP水平可分為輕度(25≤mPAP<35 mmHg)、中度(35≤mPAP<45 mmHg)與重度(mPAP≥45 mmHg)[3]。本例患者在手術(shù)前例行超聲心動圖檢查偶然發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，進(jìn)一步深入檢查才最終診斷，并根據(jù)平均肺動脈壓水平確定為重度PPHT。

肺動脈高壓靶向藥物治療在一般肺動脈高壓患者已應(yīng)用數(shù)年，充分證據(jù)提示可明確改善患者預(yù)后。但鑒于肝硬化患者應(yīng)用這些藥物安全性等因素的考慮，這些藥物用于肝硬化門脈高壓患者中的隨機(jī)對照研究證據(jù)近年來才逐漸積累[10]。2019年Sitbon 等[11]報道了首個針對PPTH的隨機(jī)對照研究，明確了內(nèi)皮素受體拮抗劑馬昔騰坦可顯著降低患者PVR且無顯著藥物不良反應(yīng)。2020年P(guān)reston等[12]報道安貝生坦治療PPTH的前瞻性、多中心、開放研究結(jié)果提示安貝生坦單藥可改善患者肺血流動力學(xué)指標(biāo)，但不能改善患者6 min步行時間。Savale等[13]對肺動脈高壓靶向藥物治療PPTH的真實世界數(shù)據(jù)匯總分析提示，聯(lián)合應(yīng)用不同類型靶向藥物有助于進(jìn)一步改善患者預(yù)后。本例患者即采用了內(nèi)皮素受體拮抗劑馬昔騰坦與5型磷酸二酯酶抑制劑他達(dá)拉非聯(lián)合治療，初步治療顯示了良好的療效與安全性。對于PPTH需行肝移植患者而言，需要在肝移植前評估m(xù)PAP情況，對于mPAP≥35 mm Hg患者需要在術(shù)前應(yīng)用肺動脈高壓靶向治療藥物將患者mPAP將至<35 mmHg水平以改善患者肝移植后生存情況[14-15]。

綜上，我們報道了一例肺動脈高壓靶向治療藥物聯(lián)合治療PPTH患者的病例，后續(xù)會繼續(xù)隨訪患者靶向藥物長期療效及預(yù)后情況。我國PPTH診療與研究尚處于起步階段[16]，建議肝病專科醫(yī)師加強(qiáng)對于PPTH認(rèn)知，加強(qiáng)與肺血管?？漆t(yī)師合作，開展多中心前瞻性研究，優(yōu)化我國PPTH患者診療并切實改善患者預(yù)后。