高尿酸血癥對代謝性疾病影響的縱向分析

陳佳欣 邱洪斌 李洪龍 陳 哲 趙 鵬 程 宇 李省三 薛海峰 婁峰閣

高尿酸血癥(hyperuricemia, HUA)是一種以體內(nèi)尿酸水平升高為標志的代謝性疾病，主要表現(xiàn)為體內(nèi)嘌呤代謝異常，尿酸生成過多或排泄減少。有研究顯示，HUA不但與痛風、心血管疾病、腎臟疾病有關(guān)，還與代謝綜合征等疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)[1,2]。HUA目前已成為僅次于糖尿病的另一種嚴重的代謝性疾病，受到醫(yī)學工作者的廣泛重視。隨著HUA和痛風發(fā)生率的不斷升高，控制HUA的發(fā)生和發(fā)展已成為臨床的又一重要工作，避免其進一步發(fā)展為痛風，這也提示應該更加重視無癥狀HUA的預防和治療，提高這一人群的生活質(zhì)量。

本研究依托黑龍江省齊齊哈爾市兩所三甲醫(yī)院體檢中心，對進入該醫(yī)院健康體檢人群進行連續(xù)3年的隊列研究，探討HUA與高血壓(hypertension, HTN)、高脂血癥(hyperlipidaemia, HLP)和糖尿病(diabetic mellitus, DM)等代謝性疾病之間的相關(guān)性，為預防和治療HUA和相關(guān)代謝性疾病提供理論依據(jù)。

對象與方法

1.研究對象：本次數(shù)據(jù)來源于齊齊哈爾市兩所三甲醫(yī)院體檢中心數(shù)據(jù)庫，為2017～2019年3年縱向監(jiān)測數(shù)據(jù)。入選標準：2017年參加健康體檢年齡≥18歲；2017年1月～2019年12月連續(xù)3年參加健康體檢。排除標準：任意一年體檢數(shù)據(jù)缺失；存在他人代檢情況；性別與年齡等基本信息不全；尿酸水平升高并伴有痛風臨床表現(xiàn)的人群；伴有嚴重的肝、腎、肺功能不全等器質(zhì)性病變的人群。按照上述入選和排除標準進行嚴格篩選，最終確定本次研究對象共2033例，其中男性838例，平均年齡42.92±9.68歲；女性1195例，平均年齡41.71±9.42歲。

2.診斷標準：HUA診斷標準：參照第6版《內(nèi)科學》教材，符合高尿酸血癥的診斷標準，男性血清尿酸水平(uric acid, UA)>417μmol/L，女性血清尿酸水平>357μmol/L。高血壓診斷標準：參照《中國高血壓防治指南》高血壓診斷標準，即收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg。高脂血癥診斷標準：根據(jù)《中國成人血脂異常防治指南》標準，符合TG≥1.70mmol/L、LDL-C≥4.14mmol/L、HDL-C<1.04mmol/L或TC≥5.72mmol/L中任一項即可診斷為高脂血癥。糖尿病診斷標準：采用中華醫(yī)學會糖尿病分會制定的2010年版《中國2型糖尿病指南》標準，即FPG≥7.0mmol/L。

3.統(tǒng)計學方法：采用Epidata3.1進行數(shù)據(jù)資料錄入，使用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料用頻率(%)表示，組間采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。本研究采用隊列分析方法，對同一對象相關(guān)指標進行3次測量，在研究HUA與高血壓、高血脂、糖尿病發(fā)生率關(guān)系時，需要考慮各個測量值之間是否具有相關(guān)性，采用廣義估計方程(generalized estimate equation, GEE)處理相關(guān)性，以二元Logistic回歸為關(guān)聯(lián)函數(shù)，工作相關(guān)矩陣選用未結(jié)構(gòu)化，編碼為主體變量。GEE模型建模步驟：分別以性別擬合模型1(建立控制時間變量的因變量與自變量之間的函數(shù)關(guān)系)、模型2(在模型1的基礎上建立控制年齡變量的因變量與自變量之間的函數(shù)關(guān)系)、模型3(在模型2的基礎上建立控制其他相關(guān)變量的因變量與自變量之間的函數(shù)關(guān)系)3個GEE模型，觀察在逐步控制時間、年齡和相關(guān)指標后高尿酸血癥對高血壓、高脂血癥、糖尿病等幾種常見代謝性疾病的影響。GEE模型評價采用QIC和QICc統(tǒng)計量對GEE模型擬合效果進行評價，即QIC和QICc值越小，模型越優(yōu)。

結(jié) 果

1.基本情況：本研究對象共2033例，其中，男性838例，占比41.22%，平均年齡42.92±9.68歲；女性1195例，占比58.78%，平均年齡41.71±9.42歲。

2.高血壓、高脂血癥和糖尿病發(fā)生率：詳見表1；無論男性和女性，高血壓、高脂血癥和糖尿病發(fā)生率在各時間組比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，伴隨時間呈逐年增高趨勢，詳見表2。

表1 研究人群高尿酸血癥、高血壓、高脂血癥和糖尿病發(fā)生率(%)

表2 研究人群各年間高尿酸血癥、高血壓、高脂血癥和糖尿病發(fā)生率比較

3.不同性別HUA對高血壓、高脂血癥和糖尿病發(fā)生率的影響：男性中高尿酸血癥組患高血壓和高脂血癥的風險分別是正常組的2.120倍和2.864倍，且在模型1～3中可見QIC和QICc值逐漸變小，模型擬合好，但高尿酸血癥對糖尿病影響差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表3。女性中高尿酸血癥組患高血壓、高脂血癥和糖尿病的風險分別是正常組的2.495、3.655和1.986倍，且從模型1～3中QIC和QICc值逐漸變小，模型擬合好，詳見表4。

表3 男性HUA對高血壓、高脂血癥和糖尿病影響的GEE分析結(jié)果

表4 女性HUA對高血壓、高脂血癥和糖尿病影響的GEE分析結(jié)果

討 論

本研究數(shù)據(jù)為3年隨訪的縱向數(shù)據(jù)，考慮數(shù)據(jù)間的相關(guān)性采用廣義線性模型(GEE)，較好地對模型進行擬合。研究結(jié)果顯示，高血壓、高脂血癥和糖尿病隨著時間推移發(fā)生率呈明顯增高趨勢，表明時間為3種代謝性疾病的影響因素之一。同時通過查閱相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)，Sakakibara等[3]對加拿大社區(qū)進行的調(diào)查顯示，代謝性疾病高發(fā)于高年齡，可以確定年齡作為代謝性綜合征的危險因素，因此在進行GEE模型分析時將時間、年齡因素作為混雜影響因素在各模型中進行控制，得出更優(yōu)的擬合模型(QIC和QICc值逐漸變小)。

結(jié)果顯示，高尿酸血癥是高血壓的危險因素(OR>1，P<0.05)，這與Saladini等[4]和Sung等[5]國外研究者的研究結(jié)果一致，既往也有多項研究發(fā)現(xiàn)HUA與高血壓發(fā)病之間呈顯著相關(guān)性[6]。雖然目前尿酸引起高血壓的發(fā)病機制尚不明確，但尿酸通過多種可能途徑引起高血壓的發(fā)生。尿酸能夠參與人體的炎性反應和氧化應激，尿酸生成過程中會產(chǎn)生超氧化物，超氧化物與人體內(nèi)一氧化氮結(jié)合，從而降低一氧化氮的含量，使內(nèi)皮功能發(fā)生障礙，血管舒張功能受損，導致血壓升高[7]。Komers等[8]在糖尿病早期研究中使用黃嘌呤氧化酶抑制劑，能夠有效降低血清尿酸，減少腎臟結(jié)構(gòu)改變和尿蛋白的發(fā)生，進而降低血壓。Gunawardhana等[9]對高尿酸血癥患者應用非布索坦，通過與對照組比較發(fā)現(xiàn)，可有效降低高尿酸血癥患者的血壓，改善腎功能，預示未來黃嘌呤氧化酶抑制劑可作為高尿酸血癥患者常規(guī)輔助降壓藥。

同時分析發(fā)現(xiàn)無論男性和女性，HUA是高脂血癥發(fā)病的危險因素。梅彩霞等[10]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與高尿酸血癥具有高度相關(guān)性，且筆者前期對佳木斯地區(qū)人群的研究也顯示血清 TC、TG、FPG與 HUA 密切相關(guān)[11]。Ali等[12]研究結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，HUA與高脂血癥發(fā)病呈正相關(guān)，原因可能是SUA 升高不僅下調(diào)脂蛋白酶活性，減少TG分解，也可以促進 LDL-C 氧化，導致TG水平升高，誘發(fā)或加重脂代謝紊亂。

血尿酸與糖尿病的關(guān)系以及在糖尿病慢性并發(fā)癥中的作用也越來越引起人們關(guān)注，在本研究男性人群中高尿酸血癥對糖尿病的影響在GEE模型中并未顯現(xiàn)(P>0.05)，但顯示高尿酸血癥是女性發(fā)生糖尿病的危險因素，同樣的結(jié)果在其他一些研究中也有類似發(fā)現(xiàn)。Yamada等[13]對11717例體檢人群(男性6408例，女性5309例)進行了4年隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，控制年齡等變量后，女性空腹血糖受損或糖尿病發(fā)生風險比較，血尿酸最高組是最低組的1.85倍，而男性血尿酸最高組與最低組空腹血糖受損或糖尿病發(fā)生風險比較，差異無統(tǒng)計學意義。越南國家營養(yǎng)研究所在高尿酸血癥與2型糖尿病相關(guān)性研究中報道，在控制人口學變量和臨床指標等混雜因素后，高尿酸血癥是女性糖尿病的獨立危險因素，OR值為2.49，但在男性中差異無統(tǒng)計學意義[14]。首都醫(yī)科大學科研團隊在一項高尿酸血癥與糖尿病關(guān)系的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者中患糖尿病的風險增高1.48倍[15]。Choi等[16]研究證實了尿酸可抑制一氧化氮的生物活性，而胰島素需要一氧化氮來激活其對葡萄糖的攝取。但也有學者認為血糖水平與高尿酸血癥無相關(guān)性，二者關(guān)系的結(jié)論尚未統(tǒng)一[17,18]。因此，對于血糖與HUA的關(guān)系需要開展更多的前瞻性研究進一步探討，尤其在男女性別中出現(xiàn)的差異，其內(nèi)在機制還有待于明確。

綜上所述，高尿酸血癥與高血壓、高脂血癥和糖尿病等代謝性疾病之間存在緊密聯(lián)系，監(jiān)測尿酸水平、有效干預高尿酸血癥對降低高血壓病、高脂血癥和糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生風險具有重要的臨床意義。