益生元對(duì)于嬰幼兒特應(yīng)性皮炎預(yù)防作用的Meta分析

謝青，朱小平，王玲

特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)是兒童時(shí)期最常見(jiàn)的慢性炎癥性皮膚病，發(fā)達(dá)國(guó)家兒童AD的發(fā)生率高達(dá)20%[1-3]。2015年中國(guó)12城市1～7歲兒童流調(diào)結(jié)果顯示其發(fā)病率已達(dá)到12.94%[4]，可以說(shuō)，特應(yīng)性皮炎已成為發(fā)達(dá)國(guó)家和新型工業(yè)國(guó)家嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，過(guò)敏性疾病，包括AD，越來(lái)越成為困擾嬰幼兒的嚴(yán)重問(wèn)題。嬰幼兒時(shí)期的特應(yīng)性皮炎是“過(guò)敏進(jìn)程”的重要起始階段，可能導(dǎo)致未來(lái)兒童更多過(guò)敏性疾病的發(fā)生[5-12]，給患者和其家庭造成沉重的負(fù)擔(dān)。目前針對(duì)AD最主要的干預(yù)措施是控制患者癥狀，而有關(guān)AD預(yù)防的有效方法尚未建立，尤其是有足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的預(yù)防手段和措施亟待研究和加強(qiáng)。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏患兒的腸道微生物群多樣性有所減少[13]，過(guò)敏嬰兒與非過(guò)敏嬰兒的腸道微生物菌群組成存在差異[14-17]，且其腸道微生物菌群的變化早于過(guò)敏性疾病的表現(xiàn)[18]，從而引起了人們對(duì)早期腸道菌群失調(diào)與過(guò)敏性疾病發(fā)病率增加聯(lián)系的關(guān)注[19]，相關(guān)專(zhuān)家提出了改善嬰兒期腸道微生態(tài)環(huán)境可能有助于嬰兒期過(guò)敏性疾病預(yù)防的假設(shè)[20-21]。圍繞如何改善嬰幼兒腸道微生態(tài)，進(jìn)而預(yù)防過(guò)敏性疾病，近年來(lái)提出了多種策略，增加?jì)胗變阂嫔獢z入是其中的一種。

益生元是指“人體不消化或難以消化的食物成分，它可以通過(guò)選擇性刺激結(jié)腸中的一種或少數(shù)幾種細(xì)菌的生長(zhǎng)或活性而對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響，從而增進(jìn)宿主健康”[22]。嬰幼兒腸道菌群與膳食息息相關(guān)[23]，益生元可以模擬母乳中的低聚糖，影響腸道菌群的種類(lèi)和數(shù)量，參與腸道黏膜免疫，從而可能對(duì)過(guò)敏性疾病的發(fā)生產(chǎn)生預(yù)防作用[16]。本研究對(duì)應(yīng)用益生元預(yù)防嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的有效性進(jìn)行Meta分析，以期為臨床實(shí)踐提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來(lái)源

以“嬰幼兒”“益生元”“特應(yīng)性皮炎”“濕疹”為中文檢索詞，以“infant”“prebiotics”“atopic dermatitis”為英文檢索詞，分別系統(tǒng)檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方、維普(VIP)、Cochrane、Embase、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限設(shè)定為1995年6月至2019年8月，語(yǔ)種限定為中文和英文。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行檢索，同時(shí)手工檢索已經(jīng)發(fā)表和通過(guò)引文追溯得到的文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象為出生后6個(gè)月內(nèi)的嬰兒，低風(fēng)險(xiǎn)嬰兒與高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒均納入；(2)研究類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；(3)提供研究對(duì)象接受益生元的具體種類(lèi)及方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等二次文獻(xiàn)或三次文獻(xiàn)；(2)相同作者對(duì)同一人群的重復(fù)研究，對(duì)重復(fù)報(bào)告者，取資料最完整的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，如遇分歧，則由第三方協(xié)助裁定，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。按照設(shè)計(jì)好的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括：(1)納入研究文題、第一作者、發(fā)表年份和文獻(xiàn)來(lái)源等；(2)研究的樣本量、年齡和干預(yù)情況等；(3)主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4 納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立使用Jadad量表對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。當(dāng)評(píng)價(jià)結(jié)果存在分歧時(shí)，通過(guò)討論或由第三方協(xié)助解決。Jadad量表由三部分組成，包括隨機(jī)化、盲法、失訪(fǎng)/退出。1～2分為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。本研究涉及二分類(lèi)數(shù)據(jù)，利用風(fēng)險(xiǎn)比(OR)及其95%置信區(qū)間(CI)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。采用卡方檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.1)，并結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。Meta分析的檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。采用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

文獻(xiàn)篩選采用系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目(preferred reporting items for systematic reviews and Meta-analyses,PRISMA)原則和流程進(jìn)行，共檢索到文獻(xiàn)105篇，其中中文0篇，英文105篇，按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入文獻(xiàn)6篇[24-29]，均為英文文獻(xiàn)(圖1)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入研究的基本特征見(jiàn)表1。Jadad量表評(píng)價(jià)顯示，所納入6篇文獻(xiàn)均為4或5分(表2)，文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

表1 納入研究的基本特征Table 1 Characteristics of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)估(Jadad量表)Table 2 Quality assessment of included studies(Jadad scale)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 益生元預(yù)防嬰幼兒特應(yīng)性皮炎效果 6個(gè)研究關(guān)于益生元預(yù)防嬰幼兒特應(yīng)性皮炎，各研究結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23,I2=27%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示益生元對(duì)嬰幼兒特應(yīng)性皮炎不具有顯著的預(yù)防作用(OR=0.81,95%CI：0.64～1.02,P=0.06)(圖2)，且無(wú)論是過(guò)敏高危嬰幼兒還是過(guò)敏低危嬰幼兒，益生元保護(hù)效應(yīng)均不顯著(高危嬰幼兒組：OR=0.83,95%CI:0.64～1.08,P=0.17；低危嬰幼兒組：OR=0.58,95%CI：0.31～1.08,P=0.08)(圖3)。

圖2 添加益生元對(duì)嬰幼兒特應(yīng)性皮炎發(fā)生率影響的森林圖

圖3 益生元對(duì)過(guò)敏高危嬰幼兒及低危嬰幼兒特應(yīng)性皮炎預(yù)防效果森林圖

2.3.2 發(fā)表偏倚

對(duì)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚作漏斗圖進(jìn)行分析，如圖4 所示，未發(fā)現(xiàn)漏斗圖存在明顯的對(duì)稱(chēng)性問(wèn)題，且散點(diǎn)均分布于漏斗內(nèi)，提示發(fā)表偏倚的可能性較小(圖4)。

圖4 添加益生元對(duì)嬰兒特應(yīng)性皮炎發(fā)生率影響的漏斗圖Fig 4 Funnel plot of the effect of prebiotics on the incidence of atopic dermatitis in infants

2.3.3 敏感性分析

采用逐一排除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在剔除Boyle等[29]研究后，Meta分析結(jié)果發(fā)生方向性改變，提示結(jié)果不穩(wěn)定，可能的原因是該研究樣本量較大，在合并分析時(shí)占較大權(quán)重；而小樣本量研究結(jié)果與大樣本量研究結(jié)果存在明顯不同所致。由于小樣本量研究可能帶來(lái)多種偏倚風(fēng)險(xiǎn)，本研究更傾向于采納大樣本研究結(jié)果的結(jié)論。

3 討論

3.1 益生元對(duì)特應(yīng)性皮炎的預(yù)防作用尚不明確

相關(guān)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，益生元具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的能力。益生元可作為免疫刺激因子，促進(jìn)腸道免疫細(xì)胞的生長(zhǎng)，提高血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)、免疫球蛋白G(IgG)和白細(xì)胞介素-2(IL-2)的含量，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫球蛋白和細(xì)胞因子，促進(jìn)Th1/Th2細(xì)胞的平衡[30]。Vonks等[31]用低聚果糖(FOS)喂養(yǎng)牛奶蛋白乳清致敏的小鼠，發(fā)現(xiàn)急性過(guò)敏反應(yīng)和肥大細(xì)胞的脫顆粒得到有效緩解，說(shuō)明益生元能夠通過(guò)改善肥大細(xì)胞的脫顆?，F(xiàn)象減少過(guò)敏癥的發(fā)生。但是在益生元是否可以預(yù)防特應(yīng)性皮炎的問(wèn)題上，目前的觀(guān)點(diǎn)仍不一致。自從Moro等[26]2006年首次研究提出了預(yù)防作用的可能性以來(lái)，相關(guān)爭(zhēng)議一直存在，一些后來(lái)的研究也無(wú)法得出有預(yù)防作用的結(jié)論。因而，目前國(guó)內(nèi)外主要的嬰幼兒指南，都沒(méi)有將益生元作為預(yù)防嬰幼兒過(guò)敏癥及特應(yīng)性皮炎的推薦。本研究通過(guò)收集已發(fā)表的益生元對(duì)嬰幼兒特應(yīng)性皮炎作用的研究，經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，最終納入較高質(zhì)量的研究進(jìn)行Meta分析。分析結(jié)果表明，益生元對(duì)于嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的預(yù)防作用尚不明確，仍需進(jìn)一步的大樣本研究才能確定，與相關(guān)指南的建議一致。對(duì)嬰幼兒來(lái)說(shuō)，其過(guò)敏性疾病的發(fā)生率與父母的過(guò)敏狀態(tài)密切相關(guān)。無(wú)過(guò)敏家族史的嬰幼兒過(guò)敏性疾病的發(fā)生率只有10%，而父母是過(guò)敏癥患者的嬰幼兒過(guò)敏性疾病的發(fā)生率則達(dá)20%～30%[32]。因而，嬰幼兒過(guò)敏家族史，即是否是過(guò)敏高風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒，對(duì)于研究結(jié)果可能會(huì)造成重要影響。在既往的研究中，人們懷疑研究結(jié)果不一致的偏倚在于嬰幼兒本身的差異，主要在于納入研究的嬰幼兒過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)不一致。本研究將高過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒和低風(fēng)險(xiǎn)嬰幼兒分開(kāi)進(jìn)行亞組分析，但結(jié)果仍未改變，說(shuō)明無(wú)論對(duì)于過(guò)敏高危嬰幼兒還是低危嬰幼兒，益生元對(duì)于特應(yīng)性皮炎的預(yù)防作用都是不明確的，對(duì)于益生元的推薦及使用應(yīng)該更為謹(jǐn)慎。

3.2 本Meta分析的局限性以及對(duì)未來(lái)研究的啟示

本研究納入研究的特征各有不同，地域多為意大利、瑞士等歐洲國(guó)家，涉及其他地區(qū)的研究很少。益生元使用的療程和劑量也各有不同，主要為低聚半乳糖(GOS)和低聚果糖(FOS)，其他種類(lèi)使用較少，且診斷標(biāo)準(zhǔn)與隨訪(fǎng)時(shí)間也不盡相同,而且相關(guān)研究的脫失率較高,這些特征將在一定程度上影響結(jié)果的外推性。益生元在常見(jiàn)的水果蔬菜中廣泛存在，也可以大規(guī)模地通過(guò)工業(yè)生產(chǎn)[22, 33]，因而是非常理想的膳食干預(yù)手段。如果益生元對(duì)于預(yù)防嬰幼兒特應(yīng)性皮炎有效，醫(yī)務(wù)工作者及受過(guò)敏癥困擾的父母將能獲得一種廉價(jià)而有力的預(yù)防嬰幼兒過(guò)敏性疾病的工具[34-35]。然而，目前已有的研究尚無(wú)法為這種工具的使用提供足夠的依據(jù)。因此，需要更多的研究關(guān)注地區(qū)、益生元種類(lèi)、劑量和療程等特征，嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)過(guò)程，減少脫失率，獲得更為有力的證據(jù)，才能進(jìn)一步證明益生元對(duì)于特應(yīng)性皮炎的預(yù)防作用。