骨肉瘤化療敏感性相關(guān)基因研究進(jìn)展

楊貴 田征

作者單位：830000 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院骨腫瘤科

在過去的幾十年中，癌癥研究發(fā)展迅速，化療的出現(xiàn)可以提高大多數(shù)癌癥的生存率。盡管靶向治療和免疫治療等新的治療方式已開始在某些腫瘤中取得不錯(cuò)的治療效果，但化學(xué)治療仍是幾乎所有癌癥類型的全身治療方案之一。盡管當(dāng)今有各種各樣的化學(xué)療法可供選擇，但是對(duì)于大多數(shù)患者而言，耐藥性仍然是一個(gè)嚴(yán)重的問題。骨肉瘤化療耐藥的機(jī)制目前尚不明確，可能跟以下途徑有關(guān)：DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性改變，谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶 ( GST ) 的活性增高，膜運(yùn)輸功能障礙，自噬激活以及 DNA 損傷修復(fù)增強(qiáng)等[1]。隨著藥物基因組學(xué)逐漸被視為個(gè)性化醫(yī)療的工具，并且可以預(yù)測癌癥患者對(duì)化學(xué)療法的反應(yīng)及臨床結(jié)果[2]，越來越多的學(xué)者開始從基因角度去分析與化療敏感性相關(guān)的基因，以求找到化療耐藥的解決辦法。筆者將對(duì)具有代表性的骨肉瘤化療敏感性相關(guān)基因研究進(jìn)展作一綜述。并根據(jù)骨肉瘤化療主要藥物將其歸納為阿霉素、順鉑、甲氨蝶呤、多藥耐藥相關(guān)基因幾大類。

一、阿霉素相關(guān)基因

1. DNA 損傷修復(fù)相關(guān)基因 ( PARP1、SIRT6 )：很多抗腫瘤藥物的作用機(jī)制都是通過破壞 DNA 的結(jié)構(gòu)來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，因此，DNA 損傷修復(fù)增強(qiáng)可能是腫瘤產(chǎn)生耐藥性的重要原因之一。據(jù)最新研究報(bào)道，目前與化療耐藥相關(guān)的 DNA 修復(fù)機(jī)制主要包括：核苷酸切除修復(fù) ( NER )、堿基切除修復(fù) ( BER ) 以及同源重組修復(fù) ( HRR )[1]。PARP1 和 SIRT6 都是 BER 途徑的重要蛋白，已經(jīng)證明在骨肉瘤細(xì)胞系中應(yīng)用 PARP1 抑制劑奧拉帕利下調(diào) PARP1表達(dá)時(shí)，骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性明顯提高[3]。因此，PARP1 基因可能是改善阿霉素敏感性的靶點(diǎn)基因。最近的研究進(jìn)一步證實(shí)了這一觀點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn) SIRT6 可以通過激活 PARP1 來介導(dǎo) DNA 損傷修復(fù)途徑，抑制 SIRT6時(shí)，可以增強(qiáng)阿霉素對(duì)骨肉瘤細(xì)胞的敏感性，同樣應(yīng)用PARP1 抑制劑奧拉帕利可以減輕 SIRT6 過表達(dá)導(dǎo)致的阿霉素耐藥[4]。PARP1 抑制劑奧拉帕利目前已被國家藥品監(jiān)督管理局 ( CFDA ) 正式批準(zhǔn)用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療，未來能否在骨肉瘤中應(yīng)用有待進(jìn)一步研究。

2. 低氧相關(guān)基因 ( PI3K、NF-κB、AMPK )：缺氧存在于骨肉瘤化療耐藥的機(jī)制中，缺氧會(huì)降低 MG-63 或 U2-os骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，但是目前尚無缺氧導(dǎo)致化療耐藥的確定機(jī)制[5]。先前的研究發(fā)現(xiàn)磷酸肌醇 3 激酶 ( PI3K ) 途徑和核因子 κB ( NF-κB ) 通過抑制藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡參與低氧誘導(dǎo)的耐藥性[6]。最近的研究表明，AMPK 在缺氧誘導(dǎo)的骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的抗性中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，低氧通過激活 AMP 激活的蛋白激酶 ( AMPK )信號(hào)傳導(dǎo)可以促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的耐藥性，抑制 AMPK 活性時(shí)，可以降低缺氧誘導(dǎo)的骨肉瘤對(duì)阿霉素的耐藥性[7]。因此 PI3K、NF-κB 和 AMPK 基因都是骨肉瘤化療敏感性的重要基因，抑制這些基因的表達(dá)或者抑制基因調(diào)控的相關(guān)途徑可能是改善阿霉素耐藥的新方法。

3. 自噬相關(guān)基因 ( HMGB1、HMGN5、PTEN )：自噬是溶酶體蛋白水解的一種機(jī)制，可以通過分解細(xì)胞成分，產(chǎn)生細(xì)胞存活所需的代謝物質(zhì)，從而促進(jìn)細(xì)胞的存活以達(dá)到化療耐藥的作用[8]。HMGB1 是晚期炎癥的標(biāo)志物，可持續(xù)促進(jìn)炎癥因子的釋放，從而不斷觸發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷或壞死而改變自噬及凋亡水平[9]。先前的研究發(fā)現(xiàn)，阿霉素，順鉑和甲氨蝶呤均可上調(diào)骨肉瘤細(xì)胞 MG-63，Saos-2 和 U2-OS 中 HMGB1 mRNA 的表達(dá)，抑制 HMGB1 基因表達(dá)時(shí)，能夠恢復(fù)細(xì)胞系 MG-63 和 Saos-2的化學(xué)敏感性；另一項(xiàng)研究表明，骨肉瘤細(xì)胞系的化療耐藥性既依賴于 HMGB1，也依賴于 HMGN5，當(dāng)激活自噬過程時(shí)，可以促進(jìn) HMGB1 和 HMGN5 的表達(dá)，從而誘導(dǎo)化療耐藥，而抑制自噬過程則可以下調(diào) HMGB1 和 HMGN5的表達(dá)，并促進(jìn)骨肉瘤對(duì)化療敏感[1]。因此，HMGB1 和HMGN5 基因都是與自噬相關(guān)的可以影響骨肉瘤化療敏感性的重要基因，但是具體機(jī)制仍不明確，這些基因是否可以用作治療靶點(diǎn)仍有待研究。但是，最新的研究發(fā)現(xiàn)，除了 HMGB1 和 HMGN5 基因之外，與自噬相關(guān)的其他基因，比如 PTEN 也已被證明與骨肉瘤阿霉素敏感性相關(guān)。PTEN 是一種抑癌基因，可以抑制 PI3K / AKT / mTOR 信號(hào)通路，早期的研究發(fā)現(xiàn)，PTEN 可以通過促進(jìn)細(xì)胞自噬降低化療敏感性；最近的研究表明 miR-155 通過抑制 PTEN表達(dá)，增強(qiáng) PI3K / AKT / mTOR 信號(hào)通路，從而抑制阿霉素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和自噬，并降低對(duì)阿霉素的敏感性[10]。因此，PTEN-PI3K / AKT / mTOR 信號(hào)通路 - 自噬可能是潛在的治療化療耐藥的途徑。

4. 抑制細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)基因 ( PHB、rhoA、Bcl-2、STAT3 )：細(xì)胞周期停滯通過允許細(xì)胞在進(jìn)入細(xì)胞周期之前修復(fù) DNA 損傷來延遲細(xì)胞凋亡。因此，凋亡或細(xì)胞周期信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的抵抗[1]。先前的研究表明，PHB ( 一種抗增殖蛋白 )和 rhoA ( 參與凋亡 ) 基因的過度表達(dá)將骨肉瘤藥物敏感性分別降低至約 52% 和 59%，說明了其在骨肉瘤化學(xué)敏感性中的重要性。此外 Bcl-2 也被證明是影響骨肉瘤阿霉素敏感性的重要基因。利用慢病毒介導(dǎo)的 RNA 干擾抑制 Bcl-2會(huì)增加對(duì)阿霉素的敏感性。因此，Bcl-2 抑制劑可能是治療骨肉瘤阿霉素耐藥的可行方法。Venetoclax 是一種特異性的 Bcl-2 抑制劑，在治療復(fù)發(fā)或難治性慢性淋巴細(xì)胞性白血病 ( CLL ) 方面具有良好的反應(yīng)率，且毒性可控[1]。在人骨肉瘤細(xì)胞系中將其與阿霉素聯(lián)合使用來改善耐藥也是一種不錯(cuò)的選擇。

最近的研究表明，阿帕替尼可通過抑制轉(zhuǎn)錄激活因子3 ( STAT3 ) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制轉(zhuǎn)錄因子 Sox2 的表達(dá)，從而降低了阿霉素誘導(dǎo)的骨肉瘤化療耐藥性[11]。這暗示了 STAT3在骨肉瘤阿霉素耐藥性中的重要作用。另一項(xiàng)研究表明，抑制 STAT3 可以通過增加藥物吸收和消除藥物外排而增加耐藥骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性。該研究還發(fā)現(xiàn) MDR1( 多藥耐藥蛋白 ) 是 STAT3 的下游靶標(biāo)[12]，MDR1 已被公認(rèn)為是引起化療耐藥的重要原因，因此，STAT3 / MDR1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸將是改善化療耐藥的重要靶點(diǎn)。已經(jīng)證明在體外和體內(nèi)，STAT3 / MDR1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸抑制劑 Raddeanin A 可以明顯提高骨肉瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性[12]。而另一項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)，淫羊藿苷通過阻斷 STAT3 磷酸化，從而抑制 MDR1 和 MRP1 的表達(dá)，最終恢復(fù)了耐阿霉素骨肉瘤細(xì)胞的化療敏感性[13]。這些研究給阿霉素耐藥患者的治療帶來了希望，Raddeanin A、淫羊藿苷等 STAT3 /MDR1 軸抑制劑聯(lián)合阿霉素治療骨肉瘤化療耐藥將是未來值得研究的方向 ( 圖1 )。

圖1 阿霉素耐藥相關(guān)基因Fig.1 Genes related to doxorubicin resistance

二、順鉑相關(guān)基因

1. DNA 損傷修復(fù)相關(guān)基因 ( FoxM1 )：順鉑是一種細(xì)胞毒性藥物，通過促進(jìn) DNA 的嘌呤形成具有親核位點(diǎn)的二價(jià)化合物，從而導(dǎo)致 DNA 鏈內(nèi)交聯(lián)，引起 DNA 雙鏈斷裂，最終誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[14]。因此，順鉑耐藥性最常見的原因是 DNA 修復(fù)機(jī)制的改變。同源重組可以修復(fù) DNA 雙鏈斷裂、單鏈 DNA 缺口、DNA 內(nèi)部或鏈間交聯(lián)[15]。同源重組修復(fù) DNA 的能力增強(qiáng)時(shí)可能參與骨肉瘤順鉑耐藥機(jī)制。已經(jīng)證明 Rad51 是同源重組修復(fù)的關(guān)鍵蛋白，在腫瘤中高表達(dá)，參與化療耐藥[16]。在骨肉瘤中，朱霞等[17]發(fā)現(xiàn)，抑制 FoxM1 可以通過下調(diào) Rad51 表達(dá)從而增加骨肉瘤細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。并且應(yīng)用 FoxM1 特異性抑制劑Thiostrepton ( 硫鏈絲菌肽 ) 處理骨肉瘤的耐藥細(xì)胞系時(shí)發(fā)現(xiàn)耐藥細(xì)胞增殖明顯下降。因此，F(xiàn)oxM1 / Rad51 可能是一個(gè)潛在的改善順鉑耐藥的治療靶點(diǎn)。

2. 細(xì)胞內(nèi)藥物修飾相關(guān)基因 ( GSTP1 )：藥物進(jìn)入細(xì)胞后保持活性是至關(guān)重要的，這樣才能在靶細(xì)胞中發(fā)揮作用。谷胱甘肽 -S- 轉(zhuǎn)移酶 ( GSTs ) 是一個(gè) Ⅱ 期解毒酶家族，可以催化谷胱甘肽 ( GSH ) 與多種可進(jìn)入細(xì)胞的化合物結(jié)合，導(dǎo)致其失活，從而達(dá)到解毒作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GSTP1 與很多癌癥的化療耐藥性有關(guān)，在人類骨肉瘤細(xì)胞中，GSTP1 過表達(dá)會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素和順鉑的耐藥性增加；而 GSTP1 的抑制劑 NBDHEX 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以增加骨肉瘤耐藥細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，從而與順鉑發(fā)揮協(xié)同的抗腫瘤作用[1]。因此，GSTP1 抑制劑可能成為改善順鉑耐藥的靶向藥。

3. 癌基因 ( CCN2 )：癌基因或抑癌基因是影響細(xì)胞增殖和凋亡的重要基因，并在化療耐藥中扮演重要角色。早期研究發(fā)現(xiàn) CCN2 可能是人類骨肉瘤對(duì)順鉑耐藥的關(guān)鍵癌基因。在人類骨肉瘤細(xì)胞中，CCN2 通過 Bcl-xL 和 survivin的上調(diào)抑制順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活從而增強(qiáng)了患者對(duì)順鉑的耐藥性[18]，而 Bcl-xL 和 survivin 也已經(jīng)被證明可以通過抑制細(xì)胞凋亡來減弱骨肉瘤的化療敏感性[19-20]。這揭示了 CCN2 在骨肉瘤化療耐藥中的重要作用，Bcl-xL 和 survivin 可能是其促進(jìn)耐藥的最終靶點(diǎn)。但是，最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CCN2 同時(shí)可以通過影響轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 ABCG2 促進(jìn)骨肉瘤耐藥。CCN2 通過下調(diào) miRNA-519d 來增加 ABCG2 表達(dá)并促進(jìn)骨肉瘤耐藥性[21]，而ABCG2 已被發(fā)現(xiàn)有助于骨肉瘤的多藥耐藥性[1]。這從另一個(gè)角度解釋了 CCN2 導(dǎo)致的耐藥，未來可能還會(huì)發(fā)現(xiàn)其他影響耐藥的途徑，但不管怎樣，CCN2 都是影響化療敏感性的重要基因。

4. 抑癌基因 ( PTEN、PPARγ )：上文提到很多癌基因參與骨肉瘤對(duì)順鉑耐藥，同樣，抑癌基因也是影響骨肉瘤順鉑敏感性的重要基因，比如 PTEN、PPARγ。Mxd1 是Myc / Max / Mxd 家族的成員，被證明參與低氧環(huán)境下的耐藥性發(fā)展。低氧誘導(dǎo)的 Mxd1 通過直接抑制 PTEN，從而激活 PI3K / AKT 的抗凋亡和生存途徑，促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的抵抗[22]。因此 Mxd1-PTEN-PI3K / AKT 軸可能治療骨肉瘤順鉑耐藥的潛在靶點(diǎn)。此外，最新的研究報(bào)道，PPARγ 激動(dòng)劑吡格列酮不僅可以克服骨肉瘤患者原位異種移植 ( PDOX ) 模型中的阿霉素抗性，同時(shí)還可以克服順鉑耐藥的骨肉瘤 PDOX 模型。PPARγ 激動(dòng)劑吡格列酮與順鉑聯(lián)用時(shí)，與單獨(dú)使用順鉑治療的骨肉瘤 PDOX 模型相比，可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡[23]。這給那些既耐阿霉素，又耐順鉑的患者帶來了希望，PPARγ 激動(dòng)劑不僅可以與阿霉素，同時(shí)還能與順鉑發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，未來能否與骨肉瘤化療藥聯(lián)合使用以增加骨肉瘤化療敏感性值得進(jìn)一步的研究。

5. 自噬相關(guān)基因 ( beclin1、ATG4B )：beclin1 和ATG4B 基因都是自噬基因，早期的研究發(fā)現(xiàn)通過抑制beclin1 基因的表達(dá)，導(dǎo)致自噬的抑制，從而增加了骨肉瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性[24]。最近的研究表明 ATG4B 的過表達(dá)促進(jìn)順鉑誘導(dǎo)的自噬并抑制細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞系中的順鉑耐藥性[25]。因此，自噬相關(guān)基因除了參與前文所講的阿霉素敏感性之外，也參與順鉑敏感性。抑制與自噬相關(guān)的基因表達(dá)可能是改善骨肉瘤阿霉素和順鉑耐藥的不錯(cuò)選擇 ( 圖2 )。

圖2 順鉑耐藥相關(guān)基因Fig.2 Genes related to cisplatin resistance

三、甲氨蝶呤相關(guān)基因

1. 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因 ( RFC、FOLT )：甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶 ( DHFR ) 的抑制劑，與葉酸結(jié)構(gòu)相似，通過抑制二氫葉酸還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致 DNA 的生物合成受到抑制[26]。甲氨蝶呤的運(yùn)輸受損是骨肉瘤細(xì)胞耐藥的常見機(jī)制，還原性葉酸載體 ( RFC ) 是介導(dǎo)甲氨蝶呤 ( MTX ) 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)的重要物質(zhì)，在骨肉瘤細(xì)胞中，當(dāng) RFC 出現(xiàn)功能障礙或者表達(dá)下降時(shí)，都導(dǎo)致了 MTX 耐藥的產(chǎn)生[1]。因此，RFC 活性將是影響骨肉瘤對(duì)甲氨蝶呤敏感性的重要因素，激活 RFC 基因的過表達(dá)可能是提高甲氨蝶呤敏感性的有效手段之一。

FOLT 基因是一種葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)基因，先前的研究表明，當(dāng) FOLT 活性增強(qiáng)時(shí)可以明顯促進(jìn) MTX 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，從而提高 MTX 的細(xì)胞毒作用[27]。最近的研究進(jìn)一步證明了在骨肉瘤細(xì)胞中，F(xiàn)OLT 的下調(diào)表達(dá)是引起骨肉瘤 MTX耐藥的重要因素之一[28]。因此 FOLT 基因也是改善骨肉瘤MTX 敏感性的重要基因 ( 圖3 )。

圖3 甲氨蝶呤與多藥耐藥相關(guān)基因Fig.3 Genes related to methotrexate and multidrug resistance

2. FPGS 基因：葉酰聚谷氨酸合酶 ( FPGS ) 是 MTX 和葉酸相互作用的關(guān)鍵酶，催化 MTX 形成具有活性的甲氨蝶呤多聚谷氨酸復(fù)合物 ( MTX-PG )，從而發(fā)揮 MTX 的細(xì)胞毒作用[29]。因此 FPGS 活性的改變可能是影響腫瘤對(duì)MTX 敏感性的重要因素，一項(xiàng)最新的研究支持了這一觀點(diǎn)。該研究發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤細(xì)胞系中，紡錘體和動(dòng)粒關(guān)聯(lián)蛋白-1 ( SKA1 ) 的過表達(dá)通過與 RNA 聚合酶 Ⅱ 亞單位 RPB3的相互作用導(dǎo)致了 FPGS 下調(diào)，從而導(dǎo)致了甲氨蝶呤的耐藥性，而抑制 SKA1 的表達(dá)能夠恢復(fù)藥物敏感性[30]。

四、多藥耐藥相關(guān)基因

1. MDR 基因 ( MDR1 )：MDR 蛋白也叫多藥耐藥相關(guān)蛋白，MDR 蛋白通過將細(xì)胞內(nèi)的化療藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而導(dǎo)致多藥耐藥的發(fā)生[31]。此外，MDR 蛋白還可以通過增加促凋亡蛋白的活性，間接抑制化療藥物所致的細(xì)胞凋亡[32]。MDR1 也被稱為 P 糖蛋白 ( P-gp ) 或者 ABCB1 蛋白，是最先發(fā)現(xiàn)的 MDR蛋白，作為一種依賴 ATP 的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，可以直接將藥物從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生[33]。研究表明 P-gp 的過表達(dá)與骨肉瘤產(chǎn)生多藥耐藥密切相關(guān)[34]，此外很多基因還可以通過調(diào)節(jié) MDR1基因的表達(dá)間接導(dǎo)致骨肉瘤多藥耐藥的產(chǎn)生，這些基因包括 Notch1、P28GANK、Trps1 等[35-37]。因此抑制 MDR1 的表達(dá)將是改善骨肉瘤多藥耐藥的關(guān)鍵措施。近年來，已經(jīng)開始研究通過下調(diào)或抑制 MDR1 基因的表達(dá)來改善骨肉瘤化療敏感性的靶向藥物，比如吡格列酮、粉防己堿以及堿性磷酸酶抑制劑 NVP-TAE684 等[38-40]，這些研究均取得了不錯(cuò)的效果。相信在未來通過大量臨床藥物試驗(yàn)的驗(yàn)證，這些可以下調(diào) MDR 蛋白表達(dá)的藥物將會(huì)是治療骨肉瘤多藥耐藥的重要手段。

五、小結(jié)與展望

本文從基因角度闡述了與骨肉瘤化療敏感性相關(guān)的重要基因，并進(jìn)一步分析這些基因影響化療敏感性的機(jī)制，除了已經(jīng)被廣泛認(rèn)可的常見機(jī)制，比如 DNA 損傷修復(fù)增強(qiáng)，自噬激活，膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，多藥耐藥蛋白的表達(dá)等之外，最新的研究還發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)的化療耐藥以及與細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期調(diào)控相關(guān)的基因也與化療敏感性相關(guān)。激活或抑制這些化療敏感性相關(guān)基因的靶向藥已顯示出可以促進(jìn)相關(guān)化療藥物的細(xì)胞毒作用，比如通過下調(diào)或抑制 MDR1 基因的表達(dá)來改善骨肉瘤化療敏感性的靶向藥物吡格列酮、粉防己堿以及堿性磷酸酶抑制劑 NVP-TAE684等。有的藥物甚至已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床治療，比如 PARP1抑制劑奧拉帕利目前已被國家藥品監(jiān)督管理局 ( CFDA ) 正式批準(zhǔn)用于治療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療。因此，針對(duì)這些化療敏感性相關(guān)基因影響化療耐藥的機(jī)制研發(fā)出有效的可以增加骨肉瘤化療敏感性的靶向藥，聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物進(jìn)行治療可能是未來進(jìn)一步提高骨肉瘤患者生存率的一種有效措施，這有望使我們打破骨肉瘤治療長達(dá)近四十年的停滯狀態(tài)。