沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合新活素治療急性左心衰竭的療效

羅方林，官素英，吳國(guó)祥

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平市第一醫(yī)院 心內(nèi)一區(qū)，福建 南平 353000)

急性左心衰竭(acute left heart failure, ALHF)是一種由心臟病變引發(fā)的心內(nèi)科常見(jiàn)疾病[1]，誘發(fā)因素通常為血容量增加、過(guò)度體力消耗及感染等，該病可導(dǎo)致患者肺毛細(xì)血管壓力急劇上升、心排出量下降以及心臟收縮功能減退，早期治療不當(dāng)可能會(huì)引起急性肺水腫、肺淤血等，甚至導(dǎo)致呼吸衰竭、心源性休克，影響患者的生命安全。以往常在“強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管”基本治療策略基礎(chǔ)上應(yīng)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉輔治ALHF患者[2]，能夠緩解患者的冠狀動(dòng)脈痙攣，改善其心肌代謝，但遠(yuǎn)期療效仍較差。為改善上述現(xiàn)狀，我院近期聯(lián)合新活素(凍干重組人腦利鈉肽)治療該病，新活素是一種基于DNA重組技術(shù)進(jìn)行合成的凍干重組人腦利鈉肽藥物[3]，能夠有效減輕患者的心力衰竭癥狀，改善其血流動(dòng)力學(xué)，避免其受到氧化應(yīng)激的影響。由于臨床有關(guān)于ALHF患者聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉、新活素的效果研究較少，將研究報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2018年6月至2020年10月南平市第一醫(yī)院收診的ALHF患者112例，采用隨機(jī)數(shù)字表法區(qū)別其為實(shí)驗(yàn)組(56例)，對(duì)照組(56例)。實(shí)驗(yàn)組，女21例，男35例，年齡42～84歲，平均(61.71±8.52)歲；致病原因：26例陳舊性心肌梗死慢性心功能不全急性發(fā)作，22例急性心肌梗死致ALHF，8例其他疾病致ALHF。對(duì)照組，女20例，男36例，年齡44～81歲，平均(61.94±8.46)歲；致病原因：27例陳舊性心肌梗死慢性心功能不全急性發(fā)作，21例急性心肌梗死致ALHF，8例其他疾病致ALHF。兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)符合第二十九屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議發(fā)布《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南(2018版)》[4]中有關(guān)于ALHF的標(biāo)準(zhǔn)。(2)經(jīng)血?dú)夥治鰴z測(cè)及相關(guān)癥狀體征確診，存在夜間陣發(fā)性呼吸困難、心慌、胸悶等癥狀，且有左心室增大、肺底部細(xì)濕性啰音等體征。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn) (1)112例患者均由倫理委員會(huì)審核通過(guò)(202102131)，且已完成知情同意書的簽署流程；(2)參考紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，均為心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)者；(3)對(duì)試驗(yàn)藥物無(wú)禁忌證者；(4)臨床資料完整。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有惡性腫瘤、血液系統(tǒng)類疾病者；(2)多器官功能衰竭者；(3)近3個(gè)月接受過(guò)外傷手術(shù)或抗炎抗感染治療者；(4)合并肺、神經(jīng)源性呼吸困難者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)用藥期間出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)疾病或不良事件者；(2)主動(dòng)撤回知情同意書者。

1.6治療方法 兩組患者入院后予以抗血小板、利尿、擴(kuò)血管、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑等常規(guī)藥物治療，若患者合并高血壓，還需輔以降壓治療。對(duì)照組采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉，方法：予以患者沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉(北京諾華制藥有限公司)口服治療，每日2次，單次50 mg，療程2周。實(shí)驗(yàn)組在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合新活素，具體方法為予以患者新活素(成都諾迪康生物制藥有限公司)靜脈滴注治療，首先以1.5 μg/kg的劑量進(jìn)行靜脈沖擊，隨后以每分鐘0.0075 μg/kg的速度進(jìn)行滴注治療，持續(xù)24 h。

1.7療效標(biāo)準(zhǔn)[5]肺水腫、雙肺濕啰音等癥狀基本消失，心功能改善2級(jí)，氧化應(yīng)激明顯減輕，為顯效；肺水腫、雙肺濕啰音等癥狀緩解，心功能改善1級(jí)，氧化應(yīng)激減輕，為進(jìn)步；肺水腫、雙肺濕啰音等癥狀無(wú)緩解趨勢(shì)，氧化應(yīng)激嚴(yán)重，為無(wú)效?？傆行?(進(jìn)步+顯效)/總例數(shù)×100%。

1.8觀察指標(biāo) 兩組用藥2周后的總有效率、心率、血漿N末端B型利鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-proBNP)、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fractions, LVEF)水平，以及比較其丙二醛(malondialdehyde, MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)水平。心率監(jiān)測(cè)儀(潁上力程儀器設(shè)備有限公司)用于心率的檢測(cè)；肝素抗凝血漿抽取完成，采用免疫定量分析儀(南京基蛋生物科技股份有限公司)及配套試劑(免疫層析法)用于NT-proBNP水平的檢測(cè)；超聲心動(dòng)圖用于LVEF的檢測(cè)。空腹靜脈血抽取完成，做好血清分離、低溫冷存工作，硫代巴比妥酸法用于MDA水平的檢測(cè)；酶速率法用于SOD水平的檢測(cè)；比色法用于GSH-Px水平的檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組ALHF患者的總有效率，高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2心率、NT-proBNP及LVEF 兩組ALHF患者用藥前心率、NT-proBNP、LVEF水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；實(shí)驗(yàn)組ALHF患者用藥后心率、NT-proBNP水平均低于對(duì)照組(P<0.05)；而其LVEF水平，則較對(duì)照組高(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組心率、NT-proBNP及LVEF比較

2.3氧化應(yīng)激 兩組用藥前MDA、SOD及GSH-Px差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);實(shí)驗(yàn)組用藥后的MDA較對(duì)照組降低(P<0.05)；而其SOD、GSH-Px水平較對(duì)照組升高(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組氧化應(yīng)激比較

3 討 論

ALHF具有病情危重、病死率高等特點(diǎn)[6]，少數(shù)患者經(jīng)有效治療后會(huì)發(fā)展為慢性心力衰竭，但仍可能出現(xiàn)反復(fù)急性發(fā)作的情況，整體生命質(zhì)量得不到保證。該病發(fā)作時(shí)患者的腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)會(huì)和特異性腦利鈉肽A受體(效應(yīng)器官)結(jié)合，而鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶則會(huì)與其受體進(jìn)行偶聯(lián)結(jié)合，待環(huán)一磷酸鳥(niǎo)苷轉(zhuǎn)化完成，將其作為第二信使對(duì)下屬酶信號(hào)通路行有效激活，能夠發(fā)揮抗心肌重塑、拮抗神經(jīng)內(nèi)分泌、利尿排鈉等作用。正常成年人體內(nèi)均有利尿鈉擴(kuò)血管系統(tǒng)以及抗利鈉縮血管系統(tǒng)，若其產(chǎn)生心功能不全，由拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(rennin angiotensin aldosterone system, RAAS)主導(dǎo)的抗利鈉縮血管系統(tǒng)與BNP主導(dǎo)的利尿鈉擴(kuò)血管系統(tǒng)出現(xiàn)的失衡狀況，會(huì)對(duì)心衰進(jìn)程產(chǎn)生決定性影響[7]。另外，RAAS系統(tǒng)還會(huì)于患者心臟泵血功能減退時(shí)被激活，BNP水平也會(huì)因應(yīng)激性分泌增加而相應(yīng)上升，以對(duì)抗該系統(tǒng)產(chǎn)生的心臟負(fù)荷與水鈉潴留。但在此期間心功能若再次降低，BNP分泌量則會(huì)因難以滿足對(duì)抗需求而引發(fā)系統(tǒng)失衡，導(dǎo)致患者心力衰竭[8]。

以往針對(duì)ALHF患者的上述現(xiàn)狀，常在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉進(jìn)行輔治，該藥物是一種由纈沙坦(血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑)、沙庫(kù)巴曲(腦啡肽酶抑制劑)組成的復(fù)方制劑[9]，可在酯酶作用下轉(zhuǎn)化為Ibq657活性分子，能夠通過(guò)搶占與利鈉肽結(jié)合的位點(diǎn)(在腦啡肽酶蛋白結(jié)構(gòu))的方式對(duì)利鈉肽、腦啡肽的結(jié)合進(jìn)行阻止[10]，可有效擴(kuò)張患者的血管，促進(jìn)患者的尿鈉排泄，減低其醛固酮釋放，從而改善其心功能。但單一用藥下患者的BNP水平難以恢復(fù)，且無(wú)法減輕患者的氧化應(yīng)激，故整體療效有限。56例ALHF患者僅以沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉進(jìn)行治療的總有效率相對(duì)較低，這與李振軍等[11]研究結(jié)論相似。新活素是一種可通過(guò)外源性腦鈉肽補(bǔ)充方式對(duì)縮血管激素過(guò)度分泌進(jìn)行抵抗的藥物[12]，可通過(guò)結(jié)合利鈉肽B、A兩型受體的方式激活細(xì)胞內(nèi)第二信使環(huán)鳥(niǎo)苷酸，降低患者的細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，擴(kuò)張患者的血管，松弛患者的平滑肌，進(jìn)而緩解其肺嵌壓，改善其血流動(dòng)力學(xué)[13]。另外，該藥物還具有拮抗交感神經(jīng)系統(tǒng)活性興奮性以及RASS系統(tǒng)的作用，可通過(guò)抑制縮血管物質(zhì)合成的方式改善患者的左心室重構(gòu)，減輕其心室舒張末壓力，改善患者的心功能。聯(lián)合用藥組患者的心率明顯更低，而其LVEF水平相對(duì)更高。

BNP是一種具有利鈉、利尿、抑制交感活性及減低血管張力等作用的多肽類物質(zhì)，有報(bào)道[14]表示可將該指標(biāo)是作為心力衰竭治療無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，具有良好的生物活性，但亦存在體外穩(wěn)定性差、半衰期短等問(wèn)題。而與該指標(biāo)相反的是，NT-proBNP雖生物學(xué)活躍性不高，但體外穩(wěn)定性強(qiáng)，且其半衰期較長(zhǎng)，對(duì)于心力衰竭的診斷更加有利。本次研究結(jié)果中，聯(lián)合用藥組的NT-proBNP水平相對(duì)更低，提示ALHF患者的心力衰竭癥狀顯著減輕。有研究[15]發(fā)現(xiàn)ALHF患者心肌缺血再灌注期間會(huì)產(chǎn)生大量氧自由基，引起MDA增多、GSH-Px及SOD大量消耗的情況，故可知上述氧化應(yīng)激指標(biāo)均會(huì)參與ALHF的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。ALHF患者聯(lián)合應(yīng)用新活素后，其MDA水平會(huì)下降，而其SOD、GSH-Px水平會(huì)相應(yīng)上升，且較單一用藥組更為明顯。提示新活素還具有清除氧自由基的作用，可有效避免患者的應(yīng)激激素生成，保護(hù)患者的心肌功能，促使其盡早恢復(fù)。

綜上所得，ALHF患者聯(lián)合沙庫(kù)巴曲纈沙坦鈉、新活素完成治療，能夠明顯減輕其心衰癥狀，改善其氧化應(yīng)激水平，整體療效顯著。但本次研究仍存在不足之處，如隨訪時(shí)間短、納入病例少等，需進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)研究，為后續(xù)患者的精準(zhǔn)治療夯實(shí)基礎(chǔ)。