慢性腎臟病患者血管鈣化的研究進(jìn)展

李 靖, 王保興

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院 腎內(nèi)科，河北 石家莊 050000)

目前全球疾病負(fù)擔(dān)分析顯示，中國人口的主要疾病已從傳染病轉(zhuǎn)變?yōu)榉莻魅拘约膊?，而慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)是非傳染性疾病中最主要的一種，已成為公民主要的公共健康問題[1]。隨著人口老齡化，糖尿病、高血壓等疾病的發(fā)病率逐漸增高，相關(guān)的腎臟疾病患病率逐年上升，一項我國橫斷面流行病學(xué)研究顯示中國成人CKD患病率已超過10%，危害著1億多國人，同時每年約1‰患者發(fā)展至終末期腎病 (end-stage renal disease, ESRD)，需要接受腎臟替代治療[2]。研究報道指出，ESRD患者的心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)相關(guān)的病死率高于一般人群，是其第一的死亡原因[3]。ESRD患者血管鈣化的發(fā)生率高達(dá)80%～90%，增加了CKD患者CVD的發(fā)生率。Cano-Megías等[4]的研究結(jié)果表明，血管鈣化是 CKD 患者發(fā)生血管僵硬、脈壓升高、心室肥大及心力衰竭相關(guān)的心血管事件死亡的強(qiáng)預(yù)測因子(HR=5.01)，減緩CKD患者血管鈣化的進(jìn)展與降低病死率有關(guān)。因此，CKD患者相關(guān)心血管鈣化問題是近年來臨床腎內(nèi)科醫(yī)師的重點(diǎn)關(guān)注問題，本文將對CKD患者血管鈣化的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、評估方法及治療方法的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CKD血管鈣化臨床特點(diǎn)

血管鈣化是動脈粥樣硬化、高血壓、CKD、糖尿病血管病變患者中普遍存在的病理現(xiàn)象[5]，是CVD的發(fā)生和死亡的主要危險因素之一，也是其發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素[6]。根據(jù)鈣磷鹽復(fù)合物沉積的部位，血管鈣化可分為內(nèi)膜鈣化、中膜鈣化、瓣膜鈣化及鈣化防御[7]。(1)內(nèi)膜鈣化，好發(fā)于大血管和冠狀動脈內(nèi)膜，病理表現(xiàn)為內(nèi)皮損傷后動脈內(nèi)膜處開始出現(xiàn)脂質(zhì)沉積和結(jié)締組織增生，動脈壁逐漸增厚變硬，最終血管腔狹窄，引起該動脈供血的組織缺血或壞死。內(nèi)膜鈣化為晚期動脈粥樣硬化斑塊的一個標(biāo)志，多見于高血壓、高血脂患者和吸煙者等。(2)中膜鈣化，好發(fā)于大、中動脈的平滑肌肌層，病理表現(xiàn)為動脈中層的內(nèi)彈力層鈣鹽沉積，導(dǎo)致血管硬度、收縮壓、脈壓及脈率增加等，最終引起左心室肥大、舒張功能障礙及心力衰竭的嚴(yán)重后果，最常見于CKD患者。(3)瓣膜鈣化，是長期的機(jī)械應(yīng)力改變和促炎因子作用的結(jié)果，常見于主動脈瓣，可引起瓣膜狹窄。(4)鈣化防御，是一種特殊的血管鈣化，主要發(fā)生在皮膚和皮下的中小動脈，病理表現(xiàn)以小動脈血管壁中層鈣化、內(nèi)膜增生、血管纖維化伴周圍組織缺血性壞死為主，主要表現(xiàn)為皮膚潰瘍，嚴(yán)重者可出現(xiàn)壞疽。這種疾病很少見，但致死率高，即使在早期被診斷，病死率也很高。對于CKD患者來說，隨著疾病的進(jìn)展，漸漸出現(xiàn)的礦物質(zhì)和骨代謝的失調(diào)，常會促進(jìn)不同類型的血管鈣化，且在血液透析患者上述鈣化更加速進(jìn)展[8]。

2 CKD血管鈣化機(jī)制

2.1危險因素 毋庸置疑，盡管CKD本身是血管鈣化的關(guān)鍵危險因素，但是仍有傳統(tǒng)意義的心血管危險因素，如高齡、高血壓、糖尿病、吸煙、高血脂以及肥胖等均會影響鈣化發(fā)展。目前諸多研究發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的危險因素并不能充分解釋CKD患者如此高的心血管死亡風(fēng)險，進(jìn)一步提示存在其他少見的非傳統(tǒng)的危險因素，包括礦物質(zhì)代謝紊亂、內(nèi)分泌系統(tǒng)異常(如甲狀旁腺激素、維生素D等失調(diào))、微炎癥狀態(tài)、氧化應(yīng)激、含鈣磷結(jié)合劑及活性維生素D的不合理使用等，它們通過不同機(jī)制促使患者CVD的發(fā)生，影響患者生存質(zhì)量及預(yù)后。

2.2發(fā)病機(jī)制 傳統(tǒng)觀念認(rèn)為血管鈣化是鈣磷代謝紊亂導(dǎo)致鈣鹽被動沉積于血管壁的過程，而當(dāng)前越來越多的研究證實血管鈣化是一個活躍的、復(fù)雜的，類似于骨形成的過程，具有高度可調(diào)節(jié)性和主動性。其關(guān)鍵事件是血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)表型向成骨/軟骨樣細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，同時伴有成骨基質(zhì)蛋白的增多，與成骨的礦化過程相似[6]。目前已知的血管鈣化的發(fā)病機(jī)制包括鈣磷代謝異常、炎癥及氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬、促鈣化及抑鈣化因子失衡、微小RNA(microRNA, miRNA)等眾多因素，它們之間相互交叉、相互作用，進(jìn)而影響血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展。

2.2.1鈣磷代謝異常 ESRD患者隨著病情進(jìn)展，會逐漸出現(xiàn)水、電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)，尿毒癥毒素及代謝物潴留，影響患者的生命健康和生存質(zhì)量。慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常(chronic kidney disease-mineral and bone disorder, CKD-MBD)是CKD患者常見的并發(fā)癥，其血清學(xué)表現(xiàn)主要為高磷血癥、血鈣異常、骨代謝紊亂和軟組織鈣化，前三者均被認(rèn)為是血管鈣化的誘導(dǎo)因素。即使腎功能正常，血清中磷酸鹽增加也與心血管死亡和冠狀動脈鈣化有關(guān)，提示磷酸鹽水平的增加可能是血管鈣化的驅(qū)動力[9]。腎功能的減退，磷排泄的減少，導(dǎo)致血磷升高，高磷酸鹽通過Ⅲ型鈉依賴性磷酸鹽協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(type Ⅲ sodium-dependent phosphate transporter-1, Pit-1)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致VSMCs失去收縮性，間接上調(diào)表達(dá)骨標(biāo)記物Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(runt-related transcription factor 2, Runx2)、骨鈣蛋白和堿性磷酸酶，從而引起血管鈣化[9]。此外，ESRD患者尿毒癥環(huán)境和促炎性細(xì)胞因子、鈣水平的升高可增加VSMCs中Pit-1的表達(dá)，加速鈣磷鹽的沉積。已證實高磷可通過激活NK-κB等信號通路，誘導(dǎo)VSMCs成骨樣分化，從而促進(jìn)鈣化[10]。另外，高磷酸鹽還可通過誘導(dǎo)VSMCs凋亡，抑制細(xì)胞自噬，促進(jìn)基質(zhì)囊泡的分泌來誘導(dǎo)鈣化[11]。但是這些過程互相并不排斥，反而相互交錯發(fā)揮其促鈣化作用。

長期的鈣磷代謝紊亂及維生素D合成減少，直接或間接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生，引起甲狀旁腺激素水平升高，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparathyroidism, SHPT)。SHPT患者由于甲狀旁腺受損及鈣敏感受體表達(dá)減少間接導(dǎo)致鈣化進(jìn)展，高甲狀旁腺激素破壞了成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡，增加骨骼中鈣和磷的釋放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣的水平升高，加劇高磷、高鈣的促鈣化作用。

2.2.2炎癥與氧化應(yīng)激 CKD患者長期處于一種微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，其表現(xiàn)為體內(nèi)自由基和其他氧化物的產(chǎn)生增加和清除減少，導(dǎo)致體內(nèi)氧化與抗氧化機(jī)制失衡并促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。高磷酸鹽、高級糖基化終產(chǎn)物、低氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)均參與氧化應(yīng)激過程。有研究發(fā)現(xiàn)，腎臟疾病本身可以增強(qiáng)機(jī)體的氧化應(yīng)激，引起血管內(nèi)皮損傷，其異常的氧化應(yīng)激會促進(jìn)循環(huán)脂質(zhì)和脂蛋白的酶聯(lián)修飾，甲酰蛋白通過一氧化氮通路損傷內(nèi)皮功能，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展[12]。再者，CKD患者由于貧血、微循環(huán)及線粒體功能障礙等因素使機(jī)體處于低氧狀態(tài)，此時，體內(nèi)HIF-1α可上調(diào)腫瘤壞死因子表達(dá)，激活NK-κB通路及引發(fā)活性氧產(chǎn)生增加，而這些因子反向上調(diào)HIF-1α，炎癥、HIF-1α與氧化應(yīng)激三者之間形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，互為因果，相互促進(jìn)，綜合調(diào)控血管鈣化[13-14]。

2.2.3細(xì)胞自噬 自噬是一種真核細(xì)胞利用溶酶體降解自身受損、老化的細(xì)胞器，清除功能失調(diào)的線粒體或蛋白質(zhì)等分子物質(zhì)的“自我吞噬”生物學(xué)過程。對于減少促凋亡介質(zhì)和活性氧的釋放，保護(hù)細(xì)胞存活是必不可少的過程。研究表明，自噬在調(diào)節(jié)尿毒癥患者血管鈣化過程中有重要作用，這可能與自噬在維持VSMCs表型、減少基質(zhì)囊泡的釋放而抑制成骨型轉(zhuǎn)變的作用有關(guān)[15]。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，高磷處理VSMCs后miR-30b的表達(dá)會出現(xiàn)異常。過表達(dá)miR-30b后，自噬相關(guān)標(biāo)記基因(如BECLIN1、ATG5和LC3b)的表達(dá)受到抑制。Xu等[17]也發(fā)現(xiàn)，藥物誘導(dǎo)大鼠的主動脈出現(xiàn)鈣化結(jié)節(jié)后，miR-30b可以誘導(dǎo)線粒體膜電位(mitochondrial membrane potential，MMP)的變化，通過調(diào)節(jié)LC3Ⅱ/LC3Ⅰ的比例并影響自噬相關(guān)基因Beclin1的表達(dá)，促進(jìn)自噬的發(fā)生。Peng等[18]的實驗表明自噬在動脈鈣化過程中起作用，但他們使用的是非CKD鈣化模型。總的來說，增加自噬可能是改善CKD人群中血管鈣化的一個有前景的策略。

2.2.4血管鈣化促進(jìn)因素 成纖維細(xì)胞生長因子23(fibroblast growth factor-23, FGF23)是內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長因子之一，是維持血清磷濃度的主要調(diào)節(jié)劑，與其輔助因子α-Klotho蛋白和成纖維細(xì)胞生長因子受體的結(jié)合對其活性至關(guān)重要，在CKD-MBD中發(fā)揮重要調(diào)控作用[19]。FGF23主要通過鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的內(nèi)移和降解作用來促進(jìn)腎小管中尿磷排泄，從而減少對磷酸鹽的重吸收，最終降低血磷水平。此外，F(xiàn)GF23的循環(huán)水平升高會導(dǎo)致磷酸鹽穩(wěn)態(tài)失調(diào)，并強(qiáng)烈抑制腎臟1α-羥化酶的表達(dá)，從而導(dǎo)致腎臟近端小管中維生素D及血清1, 25(OH)2D3的合成減少[20]。Chen等[21]在大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)FGF23/Klotho的過表達(dá)可通過抑制Wnt7b/β-catenin 信號傳導(dǎo)減弱磷酸鹽誘導(dǎo)的鈣化。但也有研究顯示FGF23通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)成骨細(xì)胞分化并加速血管鈣化，明確FGF23引起CVD的具體機(jī)制可對其進(jìn)行早期干預(yù)及有效治療。

血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的蛋白激酶1(serum and glucocorticoid induced protein kinase 1，SGK1)是一種調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。既往研究證實，SGK1可通過促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞增殖、遷移來發(fā)揮其在血管炎癥以及動脈粥樣硬化形成過程中的重要作用[22]。臨床研究表明，SGK1基因表達(dá)具有高度的動態(tài)性，與血管鈣化密切有關(guān)，其表達(dá)水平受多種促鈣化因子的調(diào)控。磷酸鹽和醛固酮等均能上調(diào)VSMCs中SGK1表達(dá)從而增強(qiáng)VSMCs的成骨轉(zhuǎn)分化[23]。此外，SGK1能夠通過激活NF-κB通路來誘導(dǎo)VSMCs的骨/軟骨轉(zhuǎn)分化，而抑制SGK1基因則能延緩或消除血管鈣化[24]，對未來CKD-MBD的診療具有指示作用。

2.2.5血管鈣化抑制因素 在生理條件下，存在天然的鈣化抑制劑，如胎球蛋白-A、焦磷酸鹽、基質(zhì)Gla蛋白(matrix gla protein, MGP)等，還有近年來新發(fā)現(xiàn)的抑制軟組織鈣化的因子如骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、骨硬化蛋白等。隨著外界環(huán)境的改變，鈣化抑制劑的相應(yīng)減少和功能缺陷會加重血管鈣化。

OPG是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的一種骨調(diào)節(jié)蛋白，屬于腫瘤壞死因子受體超家族，其配體是核因子kB配體(TNF-related apoptosis-inducing ligand, RANKL)的受體激活劑。臨床及基礎(chǔ)研究顯示OPG不僅參與骨代謝的過程，而且與血管鈣化相關(guān)的心腦血管疾病密切相關(guān)[25-26]。體外和體內(nèi)研究表明，OPG可以防止血管鈣化，而RANKL可以促進(jìn)這一過程，但是確切的機(jī)制可能更復(fù)雜并且尚未完全了解，相反，與動物研究顯示的OPG具有抗鈣化作用相反，在人體鈣化的軟組織中OPG表達(dá)卻升高[27]。故OPG在骨-血管軸發(fā)病機(jī)制中的作用仍需要更多的臨床試驗研究及數(shù)據(jù)為OPG用于血管鈣化疾病的診斷和干預(yù)提供理論基礎(chǔ)。

研究還發(fā)現(xiàn)了一種新的參與骨-血管軸的蛋白—骨硬化蛋白，主要由骨細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生分泌。骨硬化蛋白作為Wnt途徑的一種特定且受調(diào)控的負(fù)調(diào)節(jié)劑，可在多種組織中起作用，尤其是在骨骼和血管[28]。Lips等[29]對血液透析患者(n=396)進(jìn)行的一項前瞻性隊列研究，觀察到較高的循環(huán)骨硬化蛋白水平與其死亡風(fēng)險減低有關(guān)。相反，Pelletier等[30]發(fā)現(xiàn)血液透析患者的腹主動脈鈣化程度與血清骨硬化蛋白水平呈正相關(guān)，且是其高危因素。由此可見，對于骨硬化蛋白在CKD患者血管鈣化中的作用結(jié)論尚不統(tǒng)一。目前多數(shù)研究更加傾向于認(rèn)為升高的骨硬化蛋白主要來源于發(fā)生鈣化部位本身的原位分泌，通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制Wnt/β-catenin通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減弱Wnt/β-catenin信號通路的激活狀態(tài)，從而抑制鈣化的進(jìn)展，減輕鈣化程度。但骨硬化蛋白在血管鈣化發(fā)生發(fā)展不同階段中的具體作用機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。

2.2.6miRNA 近年來越來越多的研究表明， miRNA與血管鈣化的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，有望成為治療血管鈣化的新靶點(diǎn)。miRNA是一種大小為21～23個堿基的單鏈小分子RNA，可以通過調(diào)控轉(zhuǎn)錄后基因的表達(dá)來影響細(xì)胞生物學(xué)功能。Zhao等[31]應(yīng)用大鼠的VSMCs在體外進(jìn)行鈣化處理后，miR-155-5p可以通過調(diào)控大鼠VSMCs中轉(zhuǎn)錄生長因子(transforming growth factor-β1，TGF-β1)、pSmad-2和pSmad-3蛋白的表達(dá)來影響TGF-β1/Smad2/3信號通路的傳導(dǎo)，通過增強(qiáng)堿性磷酸酶活性來逆轉(zhuǎn)大鼠的VSMCs鈣化過程，表明上調(diào)miR-155-5p的表達(dá)可以避免血管增厚、纖維化，同時還能減少腹主動脈鈣化。此外，長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，LncRNA)可通過與miRNA相互作用參與調(diào)節(jié)調(diào)控血管鈣化的過程。人主動脈血管平滑肌的鈣化、衰老可受LncRNA-ES3/miR-34c-5p/BMF軸調(diào)節(jié)，通過抑制LncRNA-ES3表達(dá)可進(jìn)一步抑制人主動脈血管平滑肌的鈣化及衰老[32]。

3 CKD血管鈣化評估

血管鈣化的檢測最可靠的方法是對血管標(biāo)本進(jìn)行病理活檢，但因為創(chuàng)傷性且獲取標(biāo)本較為困難，臨床應(yīng)用很少。由于CKD患者血管鈣化的表現(xiàn)形式可有冠狀動脈、腹主動脈、心臟瓣膜、外周血管等部位的鈣化，因而可通過CT、X線片、超聲、脈搏傳導(dǎo)速度(pulse wave velocity, PWV)等方法來評估不同部位的血管鈣化的狀況，目前認(rèn)為評估血管鈣化的“金標(biāo)準(zhǔn)”是電子束CT和多層螺旋CT，可以提供定量的鈣化評分，但因設(shè)備需求高和高昂費(fèi)用，限制了CT在血管鈣化檢測中的廣泛使用。相比之下，X線片簡單、易行、便宜，可優(yōu)先用于鈣化的評估，但其敏感性隨鈣化的嚴(yán)重程度增加而改變。目前，無創(chuàng)性檢查PWV可通過直接評價血管僵硬度間接反映血管鈣化[33]。

4 CKD血管鈣化治療

血管鈣化一旦發(fā)生則難以逆轉(zhuǎn)，目前臨床治療方案以早期預(yù)防為主。主要包括控制鈣磷代謝紊亂(如磷結(jié)合劑、鈣敏感受體激動劑等)和針對血管鈣化的干預(yù)治療兩種，雖然這些藥物的臨床效果有個體化差異，但多數(shù)研究已經(jīng)證實了其有益效果。

4.1控制鈣磷代謝紊亂

4.1.1磷酸鹽結(jié)合劑 當(dāng)飲食限制不足時，患有高磷血癥的CKD患者則需要應(yīng)用磷酸鹽結(jié)合劑治療。磷酸鹽結(jié)合劑主要通過結(jié)合飲食中所攝入的磷并增加其在腸道中的排泄來發(fā)揮其降磷酸鹽的目的。目前磷酸鹽結(jié)合劑主要有兩種：含鈣結(jié)合劑，如醋酸鈣、碳酸鈣等；無鈣結(jié)合劑，如碳酸司維拉姆、碳酸鑭、鐵基磷酸鹽結(jié)合劑等。司維拉姆除降磷這一主要作用外，還具有降低總膽固醇、低密度脂蛋白的作用，通過間接降低FGF-23，減少循環(huán)中的炎癥和氧化因子、尿毒癥毒素，以減少鈣化相關(guān)的心血管并發(fā)癥[34]。

4.1.2鈣敏感受體(calcium-sensing receptor，CaSR)激動劑 CaSR在多種組織中表達(dá)，尤其在甲狀旁腺中表達(dá)，這使其成為治療CKD患者SHPT和礦物質(zhì)代謝紊亂的有效生物靶點(diǎn)。鈣敏感受體激動劑與CaSR結(jié)合后，可異位增加甲狀旁腺細(xì)胞對細(xì)胞外鈣離子的敏感性，增加細(xì)胞內(nèi)鈣的水平并抑制PTH分泌。鹽酸西那卡塞是研究出的第一個變構(gòu)G蛋白偶聯(lián)受體調(diào)節(jié)劑，它通過降低PTH、血鈣水平來延緩尿毒癥大鼠的主動脈鈣化，部分機(jī)制可能是通過抑制內(nèi)皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化來實現(xiàn)[35]。最近的研究報道一種在CaSR的不同部位起作用的靜脈擬鈣劑維考西肽，并且在一項頭對頭研究中，在生化終點(diǎn)方面比西那卡塞更有效[36]，但是尚未研究其對血管鈣化或臨床事件的影響。

4.2針對血管鈣化的干預(yù) 焦磷酸鹽是羥基磷灰石晶體成核和鈣化發(fā)展的內(nèi)源性抑制劑。但由于其固有的理化性質(zhì)，口服給藥會在胃中降解，極大降低了其臨床療效。故近年來研發(fā)出了不易被水解且不良作用小的焦磷酸鹽類似物-雙膦酸鹽[37]。

新型羥基磷灰石結(jié)晶的靜脈注射抑制劑-肌醇六磷酸，它通過干擾新的鈣和磷離子在羥基磷灰石晶體上的沉積而起作用，從而抑制鈣化的進(jìn)展[38]，且應(yīng)用肌醇六磷酸不會增加血液透析患者鈣失衡。在2018年，Perelló等[39]進(jìn)行了肌醇六磷酸的人體臨床試驗，結(jié)果表明肌醇六磷酸在人群中具有可接受的安全性和耐受性[40]。盡管如此，仍需要更多的研究來證實這一藥物的臨床療效。最新報道了一項多中心，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照的Ⅱb期研究[41]，274例接受血液透析的ESRD患者被隨機(jī)給予2種不同劑量(300 mg或600 mg)的肌醇六磷酸或安慰劑，持續(xù)52周。第12個月的結(jié)果顯示，與安慰劑相比，肌醇六磷酸顯著減輕了接受標(biāo)準(zhǔn)血液透析治療的ESRD患者的冠狀動脈鈣化和主動脈瓣鈣化的進(jìn)展。但對于減輕心血管病死率的影響還需要進(jìn)一步的研究證實。

5 展望

血管鈣化是一種主動調(diào)控的復(fù)雜的生物學(xué)過程，在許多病理條件下會加速，如CKD、糖尿病等。尤其在CKD中，它的機(jī)制更加復(fù)雜，包括鈣磷代謝紊亂、炎癥及氧化應(yīng)激、細(xì)胞自噬、鈣化促進(jìn)因素和抑制因素的失衡等。血管鈣化不僅增加了CKD患者CVD的發(fā)生率，更是提升CKD患者的心血管死亡風(fēng)險，因此需要尋找有效的方法來預(yù)防和延緩鈣化進(jìn)展，目前隨著對鈣化機(jī)制的深入探索，先后發(fā)現(xiàn)磷結(jié)合劑、鈣敏感受體激動劑、焦磷酸鹽、肌醇六磷酸等可一定程度地延緩CKD患者血管鈣化的進(jìn)展，但是不同的方法根據(jù)個體差異都有其不良反應(yīng)，未來仍需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究來開發(fā)和探索。