長鏈非編碼RNA THRIL與疾病關(guān)系研究進展

易觀容　周宇

【摘要】長鏈非編碼RNA（lncRNA）TNF-α和異質(zhì)性胞核核糖核蛋白L（hnRNPL）相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)lncRNA（THRIL）與hnRNPL結(jié)合形成功能性THRIL-hnRNPL復(fù)合物，結(jié)合在TNF-α的啟動子上進而調(diào)節(jié)TNF-α的表達。研究表明THRIL可能通過調(diào)節(jié)TNF-α的表達參與多種炎癥性疾病、腫瘤和其他疾病的發(fā)生與進展，THRIL可能成為疾病藥物治療的新靶點。該文主要綜述THRIL在多種疾病中的表達水平和可能的調(diào)節(jié)機制。

【關(guān)鍵詞】長鏈非編碼核糖核酸;免疫反應(yīng);炎癥性疾病;TNF-α和異源性核核糖核蛋白L相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)長鏈非編碼核糖核酸

Research progress on the relationship between LncRNA THRIL and diseases Yi Guanrong， Zhou Yu. Department of Gastroenterology， Affiliated Hospital of Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

Corresponding author， Zhou Yu， E-mail： ahdg2005@ 126. com

【Abstract】 The long noncoding RNA （lncRNA） TNF-α and heterogenous nuclear ribonucleoprotein L （hnRNPL）-related immunoregulatory long noncoding RNA （THRIL） bind with hnRNPL to form functional THRIL-hnRNPL complex at the TNF-α promoter， which can regulate the expression of TNF-α. Studies have demonstrated that THRIL participates in the incidence and progression of inflammatory diseases， tumors and other diseases probably by regulating the expression of TNF-α. Therefore， THRIL may become a novel target for drug treatment of diseases. In this article， the expression level and potential regulatory mechanism of THRIL in multiple diseases were reviewed.

【Key words】 Long noncoding RNA;Immune response;Inflammatory disease;TNF-α and heterogenous nuclear ribonucleoprotein L-related immunoregulatory long?noncoding RNA

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一組不編碼蛋白質(zhì)的RNA分子，其具有表觀遺傳調(diào)控、免疫信號傳遞、印跡基因的異常甲基化和細胞周期調(diào)控等多種生物學(xué)作用，且與多種人類疾病有關(guān)。本文對lncRNA TNF-α和異質(zhì)性胞核核糖核蛋白L（hnRNPL）相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)lncRNA（THRIL）與疾病關(guān)系研究進展進行綜述。

一、lncRNA THRIL的結(jié)構(gòu)與功能

lncRNA THRIL位于12q24.31，位于順式基因Bri3bp的反向鏈中，長1981 bp，其中約450 bp與BRI3結(jié)合蛋白（BRI3BP）信使 RNA（mRNA） 3非翻譯區(qū)重疊[1]。hnRNPL是在核仁內(nèi)部和外部發(fā)現(xiàn)的一種RNA結(jié)合蛋白，在mRNA的形成、包裝和加工中起重要作用，同時其還參與哺乳動物的應(yīng)激反應(yīng)，并在細胞核和細胞質(zhì)中起雙重作用。THRIL可與hnRNPL結(jié)合形成功能性THRIL-hnRNPL復(fù)合物，該復(fù)合物與TNF-α的啟動子區(qū)域結(jié)合啟動轉(zhuǎn)錄，從而提高TNF-α的表達水平，進而影響病理炎癥免疫反應(yīng)，另一方面，TNF-α的過表達也可通過負反饋調(diào)節(jié)機制下調(diào)THRIL的表達，從而減少TNF-α的表達[1]。THRIL是許多免疫反應(yīng)基因表達所必需的，包括TNF-α表達的轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子和其他細胞因子，且敲除THRIL會導(dǎo)致這些免疫相關(guān)基因在THP1巨噬細胞的先天激活過程中失調(diào)，這提示THRIL可能在先天免疫反應(yīng)和炎癥性疾病中發(fā)揮作用[1]。

二、THRIL與炎癥性疾病的關(guān)系

THRIL參與TNF-α的調(diào)節(jié)，而TNF-α是單核-巨噬細胞衍生的促炎細胞因子，具有促進炎癥、刺激血管內(nèi)皮細胞增生、協(xié)調(diào)免疫細胞組織再生等多種生物學(xué)功能。因此，THRIL有可能參與調(diào)節(jié)多種免疫反應(yīng)和炎癥性疾病。

1. THRIL表達上調(diào)與炎癥性疾病的關(guān)系

THRIL與免疫相關(guān)性炎癥有關(guān)。在體外SLE模型中，THRIL高度表達，THRIL可能通過吸附微RNA（miR）-34a，避免單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）被降解，進而加重SLE模型細胞損傷，表現(xiàn)為細胞活力下降、細胞凋亡增多、促炎因子（IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α）釋放增多[2]。在SLE中，THRIL上調(diào)TNF-α的表達發(fā)揮促炎作用。

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者的T淋巴細胞中，THRIL的表達顯著上調(diào)，提示THRIL可能是RA的重要調(diào)控因子[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)，THRIL可通過激活PI3K/AKT信號通路促進成纖維細胞-類滑膜細胞的生長和炎癥反應(yīng)，進而促進RA的發(fā)生和發(fā)展[4]。在用脂多糖誘導(dǎo)ATDC5細胞建立的骨關(guān)節(jié)炎細胞損傷模型中，THRIL表達上調(diào)且發(fā)揮促炎作用。THRIL的過表達通過下調(diào)miR-125b進而激活JAK1/STAT3和NF-κB信號通路，促進脂多糖誘導(dǎo)的ATDC5細胞炎癥損傷[5]。

THRIL與化膿性炎癥有關(guān)。THRIL在膿毒血癥中表達上調(diào)，并通過吸附miR-19a上調(diào)TNF-α的表達，促進支氣管上皮細胞凋亡[6]。在膿毒血癥患者中，發(fā)生ARDS患者的血漿中THRIL表達上調(diào)，且THRIL的表達水平與炎癥因子（CRP、降鈣素原、TNF-α和IL-1β）水平、疾病嚴重程度和死亡率呈正相關(guān)。這說明THRIL表達上調(diào)可能誘導(dǎo)TNF-α釋放和血液炎癥介質(zhì)增多，提高肺微循環(huán)中自由基的水平，損傷肺泡上皮細胞，從而使膿毒血癥患者發(fā)生ARDS的風(fēng)險增加[7]。動物實驗中，THRIL在膿毒血癥小鼠模型肺中高表達，抑制THRIL可減少膿毒血癥小鼠模型炎癥細胞的數(shù)量和促炎因子的產(chǎn)生，THRIL可通過吸附miR-424上調(diào)ROCK2表達水平。此外，ROCK2過表達逆轉(zhuǎn)了THRIL基因敲除對脂多糖誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)和凋亡的抑制作用。表明THRIL通過調(diào)節(jié)miR-424/ROCK2軸加重膿毒癥所致急性肺損傷[8]。THRIL在上述炎癥狀態(tài)中表達上調(diào)，能促進細胞炎癥損傷和功能障礙。然而，在某些炎癥狀態(tài)下THRIL表達下調(diào)，其下調(diào)可能受不同調(diào)控機制影響。

2. THRIL表達下調(diào)與炎癥性疾病的關(guān)系

Toll樣受體（TLR）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，也是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。內(nèi)毒素耐受是一種重要的穩(wěn)態(tài)機制，它可防止在持續(xù)的TLR刺激下天然免疫反應(yīng)的過度激活。TLR2激活過程中，THRIL表達下調(diào)，并對TLR信號產(chǎn)生負調(diào)控作用，進而限制過度的炎癥反應(yīng)，提示抑制THRIL可能是一個控制TNF-α水平并促進交叉耐受的保護性反饋回路[9]。THRIL的表達下調(diào)也見于川崎病，THRIL的表達與川崎病癥狀的嚴重程度有關(guān)，急性期時，THRIL表達下調(diào)，而TNF-α表達增加;同樣在2型糖尿病患者外周血單個核細胞中，THRIL的表達顯著下調(diào)，而促炎標志物TNF-α、IL-1β、IL-6和MCP-1等的表達卻顯著增多;以上結(jié)果均提示，TNF-α可能通過負反饋調(diào)節(jié)機制下調(diào)THRIL的表達[1， 10]。

三、THRIL與腫瘤的關(guān)系

lncRNA在多種細胞功能中起重要作用，包括細胞增殖、分化、遷移、凋亡以及疾病的發(fā)病機制等。THRIL可能通過調(diào)節(jié)TNF-α的表達參與腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。

在呼吸系統(tǒng)腫瘤中，與相應(yīng)的鄰近非癌組織相比，男性非小細胞肺癌中THRIL的表達顯著下調(diào)，說明THRIL可能參與非小細胞肺癌的發(fā)生、發(fā)展過程[11]。THRIL與胃癌也有關(guān)，THRIL可通過抑制NF-κB易位調(diào)節(jié)幽門螺桿菌CagA誘導(dǎo)的胃癌細胞炎癥反應(yīng)[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中THRIL表達明顯下調(diào)，且THRIL的相對轉(zhuǎn)錄量與原發(fā)腫瘤的部位有關(guān)[13]。在骨腫瘤方面，骨肉瘤組織和骨肉瘤血清標本的THRIL表達升高且與TNF-α水平升高有關(guān)。THRIL的高表達與腫瘤大小、晚期腫瘤分期和肺轉(zhuǎn)移有關(guān)，而高組織學(xué)分級患者中發(fā)現(xiàn)TNF-α高表達。THRIL和TNF-α同時高表達患者總體生存率和無轉(zhuǎn)移生存率最低。敲除THRIL可抑制TNF-α表達，導(dǎo)致骨肉瘤細胞活力受損，細胞凋亡增加，上皮向間充質(zhì)轉(zhuǎn)化表型及侵襲能力下調(diào)，但這些過程都隨著TNF-α治療恢復(fù)[14]。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個復(fù)雜的過程，上述研究結(jié)果表明THRIL可能參與腫瘤的發(fā)病，但具體的調(diào)節(jié)機制還需進一步研究。

四、THRIL與心血管疾病的關(guān)系

THRIL與心血管某些疾病有關(guān)。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┗颊哐獦又?，THRIL表達上調(diào)并抑制內(nèi)皮干細胞增殖，過表達THRIL導(dǎo)致AKT信號通路失活和自噬增加。另外THRIL與FUS蛋白直接相互作用，敲低FUS可逆轉(zhuǎn)THRIL過表達對細胞增殖、自噬和AKT通路的影響，說明THRIL通過AKT途徑和FUS抑制內(nèi)皮祖細胞的增殖并介導(dǎo)其自噬[15]。

在心肌梗死模型中，THRIL表達上調(diào)，敲除THRIL可通過上調(diào)miR-99a的表達對心肌梗死模型細胞損傷起到保護作用[16]。另外，梔子苷可能通過下調(diào)THRIL的表達減輕大鼠心肌細胞損傷和心功能障礙。并且梔子苷可能通過下調(diào)THRIL的過表達激活PI3K/AKT和JAK1/STAT3信號通路[17]。綜上研究表明，THRIL參與冠心病的發(fā)生、發(fā)展過程。

五、THRIL與精神神經(jīng)疾病的關(guān)系

精神分裂癥患者外周血中THRIL表達上調(diào)，推測THRIL參與精神分裂癥的發(fā)病過程可能與TNF-α途徑的表觀遺傳調(diào)控有關(guān)[18]。與精神分裂癥相反，自閉癥兒童患者血液中THRIL的表達明顯下調(diào)，而細胞因子TNF-α、IL-1β和IL-17的濃度明顯增高，且只有TNF-α的濃度與自閉癥兒童患者癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)，并可預(yù)測自閉癥的表型[19]。自閉癥患兒血液中THRIL的表達下調(diào)可能是TNF-α負反饋調(diào)節(jié)的結(jié)果。難治性和非難治性癲癇患者中THRIL的表達均顯著降低，而非難治性癲癇患者THRIL的表達比難治性的更低。難治性和非難治性癲癇患者THRIL的表達在男性或女性中均無顯著差異[20]。以上研究說明，THRIL可能調(diào)控精神神經(jīng)疾病的發(fā)生、發(fā)展。

六、小 結(jié)

THRIL與hnRNPL特異性結(jié)合，并形成功能性的THRIL-hnRNPL復(fù)合物，該復(fù)合物通過與TNF-α啟動子結(jié)合調(diào)節(jié)TNF-α的轉(zhuǎn)錄，參與炎癥性疾病、腫瘤等多種疾病的發(fā)病過程。充分認識THRIL的功能及作用機制不僅為分子水平上的診斷、預(yù)測疾病嚴重程度及評估預(yù)后的標志提供依據(jù)，還可為疾病治療提供新的策略與途徑。然而，目前對THRIL研究尚未完善，還需進一步探索。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-03-05）

（本文編輯：楊江瑜）

通信作者簡介：周宇，醫(yī)學(xué)博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科學(xué)科帶頭人?，F(xiàn)任廣東醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科學(xué)和診斷學(xué)教研室主任、廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院大內(nèi)科、消化內(nèi)科和消化內(nèi)鏡中心主任。任廣東省消化病學(xué)會常委和消化內(nèi)鏡學(xué)會委員、湛江市消化內(nèi)鏡學(xué)會主任委員和消化病學(xué)會副主任委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會消化內(nèi)科、消化內(nèi)鏡和內(nèi)科學(xué)等分會常委;廣東省抗癌協(xié)會腫瘤內(nèi)鏡學(xué)專業(yè)常委。從事消化系統(tǒng)疾病臨床診治30 余年，擅長消化系統(tǒng)常見病、危重病和疑難病的診治。近年來開展了諸如內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜下剝離術(shù)、經(jīng)口內(nèi)鏡肌切開術(shù)、內(nèi)鏡黏膜下遂道腫物剝除術(shù)、內(nèi)鏡下全層切除術(shù)、內(nèi)鏡下放射狀切開術(shù)等一系列內(nèi)鏡治療技術(shù)。近年來主要從事非編碼RNA（微RNA 與長鏈非編碼RNA）與炎癥性腸病和大腸癌的關(guān)系的研究工作。主持國家、省級科研課題共7 項、廳（市）級課題5 項，其中國家自然科學(xué)基金面上項目2 項，第二負責(zé)人參與國家自然科學(xué)基金面上項目1 項;在各類學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文50多篇，其中SCI 收錄18篇。