膳食纖維通過理化性質(zhì)和腸道微生物途徑調(diào)控糖脂代謝的研究進(jìn)展

方 微，龐邵杰，宋 歌，王 勇，彭文婷，綦文濤?

（國家糧食和物資儲備局科學(xué)研究院，北京 100037）

近年來，膳食纖維因具有調(diào)節(jié)糖脂代謝的功效已日漸成為研究熱點(diǎn)[1]。流行病學(xué)研究表明，膳食纖維的攝入與糖脂代謝紊亂等慢性疾病的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)[2]?；谏攀忱w維、腸道菌群和糖脂代謝三者之間的密切關(guān)聯(lián)性，本文就膳食纖維的理化性質(zhì)、微生物及其代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的調(diào)控機(jī)制、與糖脂代謝的關(guān)系進(jìn)行簡要綜述，并對未來的研究方向提出建議，以期為利用膳食纖維研發(fā)功能性食品提供新思考和理論依據(jù)。

1 膳食纖維的定義及其分類

膳食纖維（Dietary fiber，DF）是不能被人和動物小腸分泌的消化酶消化、進(jìn)入大腸后被腸道細(xì)菌部分或全部發(fā)酵的碳水化合物聚合物，包括非淀粉多糖、抗性低聚糖、抗性淀粉和木質(zhì)素（表1）[3-4]。DF 的每日推薦量是成年女性25 g和成年男性38 g[5]。

表1 膳食纖維的組成和分類Table 1 Classification and composition of dietary fiber

2 膳食纖維的理化特性

不同種類的膳食纖維的生理作用取決于它們在體內(nèi)的代謝方式，而代謝方式又取決于它們的理化特性。

2.1 水化性能

DF 的水化性能以吸水膨脹能力、水溶性和持水能力來表征。DF 的水化性能是纖維源將水整合進(jìn)入其基質(zhì)形成膠狀懸浮體的能力[6]。其中根據(jù)溶解度的不同可分為可溶性膳食纖維（soluble dietary fiber，SDF）和不可溶性膳食纖維（insoluble dietary fiber IDF）[7]。SDF 是可發(fā)酵并具有黏性的纖維，而IDF 是無黏性而且發(fā)酵不良的纖維，這種區(qū)別來源于纖維源的化學(xué)性質(zhì)和分析定量，而不是他們的生理效應(yīng)。SDF 包括果膠、瓜爾膠、葡聚糖、木車前草、阿拉伯木聚糖和菊粉等，IDF包括纖維素、一些半纖維素和木質(zhì)素[8]。IDF 的最佳糧食來源是全谷類糧食，其中包括全谷物、麥麩和豆類等；富含SDF 的糧食有燕麥、大麥、黑麥等。表2 介紹了糧食來源中DF 的種類和成分。

表2 膳食纖維成分和糧食來源Table 2 Ingredients and food sources of dietary fiber

2.2 黏性

黏性是影響DF 生理功能的一個重要的理化性質(zhì)。黏性DF 包括可溶性多糖，如樹膠、果膠、瓜爾豆膠以及β-葡聚糖等。一般SDF 較IDF 的黏性更強(qiáng)。黏性DF 與液體混合后變稠，黏稠的纖維使腸腔內(nèi)的內(nèi)容物變厚，減緩了營養(yǎng)物質(zhì)向腸壁的遷移。因此，它們會減少腸道對膽固醇和糖的吸收，從而降低了血糖和膽固醇濃度[9]。另外，黏性纖維中含有許多活性基團(tuán)，可以吸附螯合膽固醇，降低血液膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平[10]。

2.3 發(fā)酵性能

由于大多數(shù)DF 是可發(fā)酵的，因此現(xiàn)在普遍將纖維分為部分發(fā)酵、不良發(fā)酵和發(fā)酵良好。通常來講，發(fā)酵良好的纖維可溶于水，而部分或發(fā)酵不良的纖維則不溶于水，可發(fā)酵DF 在結(jié)腸中發(fā)酵生成短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFAs），而不完全發(fā)酵的纖維可通過促進(jìn)排便改善腸道健康[11]。不同來源的纖維由于理化性質(zhì)的不同，其產(chǎn)生的生理活性也不同，單一的DF 不能提供全方位的生理功能。因此，建議在日常飲食中選擇多種富含纖維的食物或纖維源，更廣泛的利用DF 生理功能。

3 DF 調(diào)控糖脂代謝的作用途徑

DF 在調(diào)控宿主糖脂代謝方面起到重要作用，其作用機(jī)制與DF 的理化性質(zhì)有關(guān)，主要表現(xiàn)在以下四個方面：

3.1 降低餐后血糖/胰島素血癥

SDF 有助于增加胃內(nèi)容物的黏度，可延長胃排空時間、減慢食物通過小腸的運(yùn)輸時間、降低淀粉消化和葡萄糖吸收速率，從而改變血糖和膽固醇的濃度[12]。仇菊等研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IDF 含量達(dá)到SDF 的5 倍時，能夠和SDF 一樣有效促進(jìn)胰島素分泌并改善糖耐量和血脂水平，說明IDF 對血糖和血脂的調(diào)控存在劑量依賴性，但機(jī)制尚不明確[13]。

3.2 降低膽固醇水平

DF 的降血脂的機(jī)制與血糖的作用機(jī)制相似。一方面DF 能夠鰲合膽固醇，加速脂質(zhì)物質(zhì)的排泄，降低血清膽固醇水平；另一方面DF 可以降低膽汁酸的重吸收，促進(jìn)膽固醇合成膽汁酸，增加膽汁酸的排出，降低血液中循環(huán)膽固醇濃度[14]。在高脂日糧喂養(yǎng)的大鼠飲食中加入DF 可以增加糞便甾醇和膽汁酸的濃度，降低了膽汁酸的重吸收，促進(jìn)了膽汁酸合成酶基因的表達(dá)，從而顯著降低了血清中TC 和LDL-C 水平[15]。Othman 等進(jìn)行的系統(tǒng)性文獻(xiàn)綜述指出，每天攝入3 g 以上燕麥β-葡聚糖可以使正常膽固醇或高膽固醇血癥受試者的血漿TC 和LDL-C 水平降低5%～10%，有效降低患冠心病的風(fēng)險[10]。

3.3 增加短鏈脂肪酸生產(chǎn)

DF 在結(jié)腸酵解生成短鏈脂肪酸（SCFAs），SCFAs 都是弱酸，大部分以游離陰離子（SCFA–）形式存在于腸腔內(nèi)，可迅速地被結(jié)腸黏膜吸收。SCFAs 一旦被結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收就能被轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟和脂肪組織，通過參與膽固醇、三酰甘油及脂肪酸的關(guān)鍵代謝過程，來維持機(jī)體糖脂代謝的穩(wěn)態(tài)[16]。同時SCFAs 可以作為有益微生物的底物，具有建立重要的微生物區(qū)系、改善糖脂代謝疾病發(fā)生的作用[17]。

3.4 增加飽腹感，調(diào)節(jié)體重

DF 能夠吸水膨脹、降低40%的饑餓感，增加飽腹感，減少食物的攝入，從而起到預(yù)防超重和減少肥胖作用[18]。Hongchou 等試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，16 名受試者服用含β-葡聚糖的燕麥片后，平均體重減輕（2.08±2.05）kg，BMI 指數(shù)下降（0.81±0.80）kg/m2，體脂率下降0.93%±1.73%；同時顯著降低血液TC和LDL-C 水平，調(diào)控脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)[19]。抗性淀粉和玉米麩皮DF 可以提高飽腹感，減少能量攝入，在減少脂肪堆積和肥胖方面起到良好效果[20]。這些結(jié)果表明IDF 和SDF 的攝入對增加飽腹感和控制體重都有積極的影響。通過DF 的攝入，有利于健康機(jī)體保持糖脂代謝穩(wěn)態(tài)，對于糖脂代謝紊亂的預(yù)防和治療具有重要意義。

4 DF 對腸道微生物的影響

近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群作為影響宿主代謝的重要因子，與肥胖、Ⅱ型糖尿病和高脂血癥等糖脂代謝紊亂慢性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道菌群會受到很多因素的影響，其中飲食作為重要的影響因子之一。腸道微生物群會隨著飲食的變化而迅速改變，DF 通過影響腸道菌群的組成、多樣性和代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝。

4.1 DF 經(jīng)腸道微生物途徑調(diào)節(jié)糖脂代謝的作用

4.1.1 促進(jìn)益生菌生長

益生菌通常是指那些具有增強(qiáng)腸道發(fā)育和消化能力，或改善宿主營養(yǎng)、免疫和抵抗腸道病原體感染功能的細(xì)菌，如雙歧桿菌和乳酸桿菌等。益生菌可以調(diào)節(jié)腸道菌群并與之產(chǎn)生積極的相互作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)宿主的營養(yǎng)代謝和能量平衡[21]。動物實(shí)驗(yàn)表明益生菌可以改善糖尿病小鼠糖代謝紊亂狀況[22]，降低血清中膽固醇水平，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[23]。人群試驗(yàn)顯示益生菌可以有效降低血清胰島素水平，胰島素抵抗，膽固醇和甘油三酯的水平[24]。

DF 作為一種益生元，其在腸道中的生理作用之一是選擇性的豐富有益菌的生長。喂食高脂肪飲食的小鼠補(bǔ)充可發(fā)酵纖維后，可增加腸道雙歧桿菌數(shù)量，血液中脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）水平恢復(fù)正常，并可改善葡萄糖耐量、胰島素分泌及炎癥反應(yīng)等[25]。人群試驗(yàn)顯示，與面粉和精玉米面相比，攝入富含纖維的全麥粉和玉米粗面粉后，糞便中雙歧桿菌和乳酸桿菌的含量分別增加了 1.2（log 2 fold changes）和 0.19（log10 bacteria/g）拷貝數(shù)（P＜0.05）[26-27]。基于動物和人群的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DF 可為腸道中的益生菌提供充足的底物，促進(jìn)其生長，同時可減少致病菌含量，增強(qiáng)腸道屏障。此外，DF 還可促進(jìn)腸道激素分泌，對控制食欲、機(jī)體糖脂代謝穩(wěn)態(tài)及炎癥反應(yīng)具有有益作用[28]。

4.1.2 增加腸道菌群多樣性

腸道菌群多樣性降低會導(dǎo)致微生物生態(tài)系統(tǒng)紊亂，從而引發(fā)慢性代謝炎癥反應(yīng)，誘發(fā)機(jī)體糖脂代謝紊亂，引起糖尿病、心血管病和肥胖等慢性疾病。腸道微生物生態(tài)學(xué)在很大程度上受人類飲食的調(diào)節(jié)[29]。研究表明與肥胖個體相比，非肥胖個體腸道內(nèi)擁有更多樣化的微生物群[30]。非肥胖人群腸道細(xì)菌的數(shù)據(jù)和豐度高于肥胖人群，與高細(xì)菌豐富度的個體相比，低細(xì)菌豐富度的個體更容易表現(xiàn)為肥胖、胰島素抵抗、血脂異常等。隨著時間的推移，細(xì)菌豐富度較低的肥胖個體體重會持續(xù)增加[31]。

DF 可通過調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性影響宿主糖脂代謝。Velikonja 團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)平行設(shè)計(jì)的研究中研究了β-葡聚糖DF 對腸道菌群變化的影響，43名志愿者食用含有6 g/天大麥β-葡聚糖的面包（實(shí)驗(yàn)組）或等量不含β-葡聚糖的面包（對照組）連續(xù)四周后發(fā)現(xiàn)，攝入β-葡聚糖組的微生物多樣性和豐富度增加，血漿TC 水平降低了0.26±0.54（P＜0.05）[32]。De Filippo 比較了歐洲兒童和非洲農(nóng)村兒童（高纖維飲食）的糞便微生物群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非洲兒童糞便中擬桿菌門豐度增加，厚壁菌門豐度減少，同時檢測到普氏菌屬和木菌屬等獨(dú)特豐富的細(xì)菌，在歐洲兒童中完全缺乏，其可分解木聚糖和其他植物纖維產(chǎn)生SCFAs，保護(hù)他們遠(yuǎn)離炎癥和腸道疾病[33]。以上試驗(yàn)證明富含纖維的飲食有助于維護(hù)健康的腸道微生物群，增加菌群多樣性和功能，促進(jìn)人體健康。其可能機(jī)制是膳食纖維可以促進(jìn)腸道內(nèi)擬桿菌屬，普氏菌屬和木菌屬等有益菌生長，并產(chǎn)生SCFAs。SCFAs可以調(diào)節(jié)腸黏膜細(xì)胞與免疫炎癥、腸道屏障功能有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，引發(fā)腸道菌群發(fā)生變化，進(jìn)而調(diào)節(jié)糖脂代謝[17]。另外，SCFAs 可以增加胃腸道激素分泌，促進(jìn)胰島素分泌和糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。

4.2 腸道微生物代謝產(chǎn)物

DF 不僅能調(diào)節(jié)腸道菌群組成和多樣性，還能調(diào)節(jié)微生物代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFAs）或者轉(zhuǎn)化某些宿主代謝物質(zhì)例如膽汁酸（bile acid，BA）組成等，改善腸道健康，影響機(jī)體代謝。

4.2.1 短鏈脂肪酸（SCFAs）

DF 是影響SCFAs 產(chǎn)生的主要食品成分。人類缺乏分解DF 的酶，因此食物纖維在通過上消化道時大部分未被消化，在盲腸和結(jié)腸中被厭氧微生物發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs，包括乙酸、丙酸、丁酸以及琥珀酸鹽等。SCFAs 可作為代謝底物和信號分子參與機(jī)體的能量代謝。SCFAs 主要通過以下途徑參與機(jī)體糖脂代謝調(diào)節(jié)：

（1）SCFAs 的生成會降低腸腔中pH 值，利于益生菌和阻止病原菌生長[34]。付南燕等發(fā)現(xiàn)，高膽固醇飲食小鼠飼糧中加入5 g/kg DF 后，可顯著增加小鼠糞便中SCFAs 的產(chǎn)量（2 倍以上）和腸道有益菌群和優(yōu)勢菌群相對豐度[35]。

（2）SCFAs 作為配體與受體結(jié)合，刺激激素分泌，改善機(jī)體代謝。研究表明，SCFAs 作為信號分子，與游離脂肪酸受體（FFAR2 和FFAR3）結(jié)合，從而刺激瘦素（脂肪細(xì)胞分泌）、胃腸肽類激素酪酪肽（peptide YY, PYY）及胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）等激素的釋放，這些激素可以延遲胃排空和降低腸蠕動、降低食物攝入及胰島素分泌、抑制脂肪組織中的脂肪堆積，從而改善機(jī)體代謝[36-38]。試驗(yàn)表明，膳食纖維攝入顯著增加大鼠腸道中SCFAs 的含量，誘導(dǎo)腸道激素PYY 和GLP-1 分泌，減少攝食量，改善胰島素敏感性和糖脂代謝紊亂癥狀[37]。

（3）SCFAs 通過弱化組蛋白去乙?；福╤istone deacetylase，HDAC）活性，抑制LPS介導(dǎo)Toll 樣受體4（TLR4）信號通路的炎癥反應(yīng)，改善胰島素抵抗和糖脂代謝平衡[39-41]。LPS 被免疫細(xì)胞表面TLR4 識別，引起一系列非特異性炎癥反應(yīng)，從而干擾免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)系統(tǒng)性慢性低度炎癥，導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗及糖耐量異常等代謝性疾病的發(fā)生[42]。DF 可以通過增加SCFAs含量協(xié)同抑制促炎介質(zhì)的產(chǎn)生，緩解炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)[43]?；加孝蛐吞悄虿『?或高血壓的肥胖受試者攝入DF 后可以減少腸道內(nèi)致病菌繁殖，改變腸道中SCFAs 水平，降低腸道炎癥水平和血清中甘油三酯、TC、LDL-C 濃度，改善空腹血糖和餐后血糖水平，這項(xiàng)研究證明了DF 可以通過改變肥胖人群中腸道菌群組成和SCFAs 來減少腸道炎癥，進(jìn)而改善葡萄糖和脂質(zhì)代謝[44]。

4.2.2 膽汁酸（BA）

BA 是腸道微生物代謝的另一個重要產(chǎn)物，在糖脂代謝中發(fā)揮重要作用。 一方面BA 作為膳食脂質(zhì)的清潔劑對腸道中的脂肪消化和脂溶性維生素吸收起著重要的作用；另一方面BA 作為相關(guān)的信號分子和代謝調(diào)節(jié)因子與膽汁酸法尼醇 X受體（FXR）和G 蛋白偶聯(lián)受體5（TGR5）結(jié)合參與調(diào)解糖脂代謝途徑和能量穩(wěn)態(tài)。

初級膽汁酸以膽固醇為原料在肝臟中合成、儲存在膽囊中，食物攝取后排泄到十二指腸參與脂質(zhì)乳化。腸道菌群通過膽酸鹽水解酶和膽固醇7α-羥化酶，將初級膽汁酸轉(zhuǎn)化為次級膽汁酸。初級膽汁酸主要包括膽酸（CA）、鵝脫氧膽酸（CDCA）和豬膽酸（HCA），次級膽汁酸主要有脫氧膽酸（DCA）、石膽酸（LCA）、豬脫氧膽酸（HDCA）和熊脫氧膽酸（UDCA）[45]。腸道菌群失調(diào)會改變膽汁酸譜的組成，降低膽汁酸受體活性，引起機(jī)體糖脂代謝紊亂。不同類型膽汁酸親和不同受體，引發(fā)不同的激活效應(yīng)。BA 激活FXR 的活性順序?yàn)椋篊DCA＞DCA＞CA＞LCA[46]。膽汁酸激活FXR，誘導(dǎo)小異源二聚體伴侶受體（SHP）表達(dá)，SHP 抑制轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c 基因表達(dá)（調(diào)節(jié)脂肪酸和甘油三酯合成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，減少肝臟脂質(zhì)合成[47]。FXR經(jīng)BA 激活后誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長因子FGF19 在腸內(nèi)表達(dá)和分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖動態(tài)平衡，改善胰島素抵抗，增加能量消耗，減輕體重[48]。TGR5是研究最為深入的膜結(jié)合G 蛋白偶聯(lián)受體，BA是目前已知的TGR5 的唯一內(nèi)源性配體。BA 對TGR5 的結(jié)合能力排序?yàn)?LCA＞DCA＞CDCA＞CA[46]。TGR5 信號激活可以調(diào)節(jié)GLP-1 的釋放，改善肝臟和胰腺功能，刺激胰島素分泌，調(diào)節(jié)脂質(zhì)合成和儲存。TGR5 激活還可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP 和刺激脫碘酶活性，進(jìn)而將肌細(xì)胞中的促甲狀腺素轉(zhuǎn)化為活性激素三碘甲狀腺素，參與能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[49]。

DF 可以為微生物群和膽汁酸提供一個共同的平臺，一方面膽汁酸可以通過受體直接調(diào)控宿主糖脂代謝，另一方面膽汁酸組成的改變也會對腸道微生物組成產(chǎn)生影響從而對機(jī)體代謝起到調(diào)節(jié)作用。David 等研究表明，缺乏纖維的動物性飲食或高脂肪飲食會影響腸道微生物生態(tài)和膽汁酸代謝，引起糖脂代謝紊亂[29]。作者前期研究發(fā)現(xiàn)DF 攝入可以增加回腸和盲腸中FXR 的表達(dá)，降低血清中TC、LDL-C 和甘油三酯濃度，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[45]。Ginos 等進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，80 名健康成年人接受了一項(xiàng)對照、交叉喂養(yǎng)試驗(yàn)，其中包括全谷物飲食，豆類、蔬菜、水果和精制的谷物飲食（高血糖負(fù)荷），研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，全谷物飲食顯著增加了血清膽汁酸的水平，這些膽汁酸可激活FXR 和TGR5 受體，影響葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)[50]。目前，關(guān)于DF 介導(dǎo)的膽汁酸直接調(diào)控糖脂代謝的研究是有限的，還需要更多的工作闡明其分子機(jī)制。

5 小結(jié)與展望

DF 可通過其理化性質(zhì)和腸道微生物途徑有效的改善糖脂代謝穩(wěn)態(tài)。DF 的理化性質(zhì)對糖脂代謝調(diào)控發(fā)揮著重要作用，但由于DF 的種類和來源眾多，其理化和生理特性各不相同，對糖脂代謝的調(diào)控起到不同的作用。因此，更好地理解每種DF 調(diào)節(jié)糖脂代謝的生理機(jī)制，對于加強(qiáng)預(yù)防和治療糖脂代謝紊亂疾病具有決定性作用。DF 與腸道微生物群和宿主糖脂代謝之間存在緊密聯(lián)系。飲食的變化直接影響腸道菌群，進(jìn)而影響宿主代謝。通過攝入富含DF 的食物和功能性食品調(diào)節(jié)腸道菌群和代謝物，進(jìn)而預(yù)防和治療糖脂代謝紊亂疾病是目前和未來生物領(lǐng)域研究的一個重要方向。

就目前研究進(jìn)展而言，還有一些問題有待研究：（1）IDF 對血糖和血脂的調(diào)控存在劑量依賴性，但具體的作用機(jī)理還不是很清楚，需要更多的實(shí)驗(yàn)探究其調(diào)控機(jī)理；（2）DF 對膽汁酸代謝的影響還主要集中在糞便膽汁酸排出量和腸道膽汁酸組成方面，缺乏與膽汁酸相應(yīng)受體（FXR 和TGR5）參與宿主生理代謝的機(jī)制研究；（3）通過特定微生物或代謝產(chǎn)物判斷糖脂代謝紊亂等疾病，并利用特定DF 實(shí)現(xiàn)靶向性預(yù)防和治療，未來需要大量的實(shí)驗(yàn)積累工作去完成這一重點(diǎn)和難點(diǎn)，才能將DF 更好的應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。