嗜粘蛋白艾克曼菌與腸道產(chǎn)業(yè)關系的研究進展

李婧 郭明全 蔡雨

【摘要】腸道菌群平衡的破壞會導致腸道屏障功能失調(diào)，研究表明當體內(nèi)嗜粘蛋白艾克曼菌Akkermansia muciniphila （A. muciniphila，AKK菌）的豐度減少時，腸黏膜層變薄使腸壁通透性增加，引發(fā)更多的細菌成分滲漏入侵宿主，從而促進了結腸炎、代謝綜合征、免疫疾病和癌癥等一系列相關疾病的發(fā)生發(fā)展。AKK菌的豐度與體內(nèi)外多種因素相關，包括飲食、抗生素、益生菌和益生元、天然產(chǎn)物、溫度、體內(nèi)免疫蛋白等均能夠影響AKK菌。本文總結了AKK菌目前的研究現(xiàn)狀，如何提升AKK菌，以及對未來AKK菌相關腸道產(chǎn)業(yè)的展望，以期為腸道靶向治療和相關治療藥物的開發(fā)提供基礎。

【關鍵詞】：AKK菌、藥食同源

【中圖分類號】R472.9+1 ? 【文獻標識碼】A ? 【文章編號】2026-5328（2021）09--03

隨著對腸道菌群研究的深入，宿主與腸道微生物互利共生的關系引起了廣泛的關注。腸道菌群是機體的重要組成部分，種類復雜，包括細菌、真菌、病毒和原生生物，能夠參與宿主多方面的生理活動功能，對腸道菌群特征的研究是目前生物醫(yī)學的重點研究方向之一。有報道證明了腸道菌群調(diào)節(jié)腸道的各方面功能，以“后天獲得的器官”的角色維持并修護腸屏障的完整性，維護并調(diào)控免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育和活動等。嚴重的腸道菌群紊亂能引起腸易激綜合征、炎性腸道疾病和肝性腦病等相關疾病發(fā)生，其對大腦產(chǎn)生的影響與腸-腦軸途徑密切相關[1]。

2004年，荷蘭瓦赫寧根大學微生物學實驗室的研究人員從健康成年人類糞便中分離鑒定出了一種新的黏液降解菌：Akkermansia muciniphila（A. muciniphila，AKK菌），它以瓦赫寧根著名微生物生態(tài)學者 Antoon D. L. Akkermans（1941-2006）博士的姓名而命名。AKK菌在腸道內(nèi)的共生細菌中，因其促進健康的作用而引起人們越來越多的興趣，作為一種潛在的益生菌被越來越多的研究證實其具有廣闊的醫(yī)療應用前景。越來越多的研究表明，AAK 菌可發(fā)揮益生菌作用，在糖尿病、肝臟疾病、心血管疾病、炎癥性腸病、神經(jīng)退行性疾病等疾病中都發(fā)現(xiàn)其豐度降低。此外，在抗癌免疫中或許也發(fā)揮著關鍵作用，但背后作用機制需要繼續(xù)進行深入研究。AKK菌或許有絕對的實力成為改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、免疫系統(tǒng)疾病、漸凍癥、孤獨癥、肥胖、脂肪肝、Ⅱ型糖尿病及其他代謝系統(tǒng)紊亂疾病的潛在靶點。

1. AKK菌的概況

1.1 AKK菌的生理特性及定植情況

AKK菌屬于疣微菌門、疣微菌綱、疣微菌目、疣微菌科中被培養(yǎng)出來的第一株細菌，多表現(xiàn)為橢圓形、無鞭毛的形態(tài)，是不產(chǎn)芽孢的革蘭氏陰性厭氧細菌，單細胞長軸為 0.6 μm-1.0 μm，可單獨或成對生長，在含有黏蛋白的培養(yǎng)基中還可抱團生長。菌落呈現(xiàn)白色菌膜，菌落之間通過絲狀結構相連接，單菌落大小約為0.7 mm，是人類腸道微生物群最豐富的成員之一。正常情況下，占人類腸道微生物總量的0.5%-5%，也在包括嚙齒動物在內(nèi)的許多動物的腸道中普遍存在，有研究表明小鼠的AKK菌主要在結腸黏液層活動。通過由三個發(fā)酵器構成的體外模擬腸道環(huán)境的裝置進一步探究發(fā)現(xiàn)， AKK菌在結腸的定植量高于在小腸的定植量。在橫結腸和降結腸里有大量AKK菌的定植，而在升結腸沒有發(fā)現(xiàn)AKK菌的定植。作為典型腸道厭氧菌，AKK菌可以分解一種主要在結腸產(chǎn)生和分解的糖蛋白，稱為黏蛋白，從而為其他細菌在機體缺乏其他聚糖時提供糖源等營養(yǎng)成分，進一步獲得了生態(tài)優(yōu)勢。

1.2 AKK菌的時間動態(tài)變化

AKK菌在人類從嬰兒到老年的生命周期中廣泛存在，其豐度呈現(xiàn)出一定的變化規(guī)律。經(jīng)過研究證實，AKK菌在嬰兒期就有定植，在一年內(nèi)上升至接近成年人的水平，并且隨著年齡的增長，老年人體內(nèi)的AKK菌定植量呈現(xiàn)下降趨勢。此外，母乳可能是嬰幼兒腸道中AKK菌最早的來源，據(jù)報道母乳可作為AKK菌轉運的載體，在哺乳的生命階段，AKK菌用主動耐酸系統(tǒng)及降解新生兒胃中人乳低聚糖的能力，可以成功地定植于胃腸道，這解釋了它在新生兒胃腸道中就存在的現(xiàn)象。

2. AKK菌對腸道疾病的影響

AKK菌或AKK菌的外膜蛋白Amuc 1100可以重塑免疫景觀，以減輕炎癥相關的腫瘤發(fā)生。AKK菌作為腸道穩(wěn)態(tài)的關鍵調(diào)節(jié)因子可能是結腸炎IBD和結直腸癌CAC的一個有前途的治療靶點。

2.1預防腸癌

結直腸癌（colorectalcancer，CRC）是全球第四大癌癥相關死亡原因，腸道內(nèi)動態(tài)平衡的維持依賴于微生物、腸道上皮和宿主免疫系統(tǒng)之間的協(xié)同作用， CD8+結腸浸潤性細胞毒性T淋巴細胞（CTL）被認為是抗腫瘤免疫的主要細胞介質(zhì)，也是CRC的預后指標。研究表明口服滅活的AKK菌或是AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100，可通過調(diào)節(jié)CTL的比例，同時影響程序性死亡配體-1（Programmed Death-Ligand 1，PD-1）的表達來改善結腸炎，通過降低結腸上皮細胞中γH2AX的表達，裂解的Caspase 3酶和ki67的表達，從減輕DNA損傷、減少細胞凋亡和抑制腫瘤細胞異常增殖來預防腸癌的發(fā)生[2]。

2.2 緩解結腸炎癥

潰瘍性結腸炎UC患者糞便中的微生物組成與健康人顯著不同。位于腸道粘液層的AKK菌作為一種有益菌，能顯著改善宿主腸道炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，其含量在潰瘍性結腸炎和DSS所致結腸炎小鼠中明顯減少，且會隨著腸炎的發(fā)展而逐漸遞減，AKK菌通過微生物與宿主的相互作用，保護腸道上皮屏障功能，降低相關炎癥細胞因子的水平，或通過改善微生物群落，可以減輕黏膜炎癥，結果提示AKK菌可能是一種潛在改善結腸炎的益生菌制劑[3]。

2.3調(diào)節(jié)腸道功能

5-羥色胺（5-hydroxy trptamine，5-HT）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，是調(diào)節(jié)胃腸道等器官功能的關鍵信號分子，參與多種生理病理過程。由于腸道菌群對5-HT生物合成有重要影響，而Toll樣受體2（toll-like receptor2，TLR2）可以直接接受腸道菌群的刺激，調(diào)節(jié)細菌識別和腸道穩(wěn)態(tài)，它們也可以影響宿主的新陳代謝，因此腸道菌群、宿主TLR2和5-HT之間可能存在著密切的關系。有研究表明，AKK菌的外膜蛋白Amuc_1100通過TLR2信號途徑促進5-HT合成限速酶，色氨酸羥化酶1 （Recombinant Tryptophan Hydroxylase 1，Tph1）的表達，進一步抑制5-HT轉運蛋白SERT的表達，從而調(diào)節(jié)宿主腸道5-HT水平的改變。Amuc_1100可以改善抗生素治療小鼠的腸道運動，恢復腸道微生物的數(shù)量和種類。這闡明了AKK菌與宿主相互作用的潛在機制，并解釋了AKK菌和Amuc_1100改善宿主腸道功能、增強胃腸動力，恢復腸道微生物的數(shù)量和豐富度，調(diào)節(jié)炎癥和代謝紊亂可能的作用途徑。

3. AKK菌豐度的提升

目前研究結果顯示腸道菌群的主要影響因素與年齡、性別、飲食、使用的藥物例如抗生素以及糞便硬度（stool consistency）密切相關。通過飲食或特定的營養(yǎng)干預，例如已經(jīng)得到廣泛研究和證實的雙歧桿菌（bifidobacterium）、乳酸桿菌（Lactobacillus）及糞腸球菌（Enterococcus faecalis）等傳統(tǒng)益生菌對潛在益生菌群增加、維持腸道菌群平衡、減少菌群失調(diào)發(fā)揮重要作用。補充AKK菌不僅可以改善酒精性肝病、葡萄糖不耐受、胰島素抵抗等病癥，甚至可以提高某些癌癥的免疫治療效果，因此，提高機體AKK菌的豐度的相關研究具有重要意義。在動物研究中發(fā)現(xiàn)，使用不同的物質(zhì)干預可以顯著改變腸道中AKK菌的定植量。

3.1飲食調(diào)節(jié)

在飲食中增加某些食物可能增加AKK菌的數(shù)量從而對人體健康具有益處。例如短鏈碳水化合物（FODMAP）飲食、一種富含魚油中ω-3多不飽和脂肪酸的飲食和熱量限制（CR），其中FODMAP飲食包含可發(fā)酵的寡糖、雙糖、單糖和多元醇的一類新食物的飲食方法，包括果糖（多見于水果和甜味劑）、乳糖（多見于乳制品）、果聚糖（多見于小麥產(chǎn)品）、低聚半乳糖（多見于豆類）、多元醇和糖醇（多見于水果和人工甜味劑）等。兩項以人類為研究對象的研究發(fā)現(xiàn)，飲食中的 FODMAP 與不同患者或健康受試者中AKK菌的豐度呈正相關，但是，目前尚不清楚低 FODMAP 飲食和高 FODMAP 飲食引起的AKK菌豐度的變化是否歸因于這種飲食方式中的寡糖的含量。另有研究表明像金銀花和食用真菌等在亞洲作為臨床藥物使用的中草藥對人體健康發(fā)揮重要的保健作用外，也能增加腸道中AKK菌的數(shù)量[4]。此外，膳食多酚的抗氧化和抗菌活性都有可能改變腸道微生物區(qū)系生態(tài)，一項研究表明，紅茶或紅酒葡萄提取物都含有復雜的膳食多酚混合物，顯著促進了AKK菌在離體腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)，即在模擬腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)豐度的增加。腸道中的AKK菌會受到機體攝入物質(zhì)的影響，提示了通過調(diào)控食物攝入來調(diào)節(jié)腸道中AKK菌從而促進機體健康的可能性。

3.2藥物調(diào)節(jié)

臨床使用的藥物也能影響AKK菌的數(shù)量，二甲雙胍是臨床上常見的一種抗糖尿病的藥物，研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍能夠增加高脂飲食小鼠及正常飲食小鼠的腸道內(nèi)AKK菌的數(shù)量。并且體外實驗也發(fā)現(xiàn)，在腦心浸液培養(yǎng)基中加入二甲雙胍能顯著刺激促進AKK菌的生長。然而治療胃酸過多的藥物質(zhì)子泵抑制劑一奧美拉唑，被發(fā)現(xiàn)能顯著降低腸道內(nèi)AKK菌的數(shù)量。培養(yǎng)的AKK菌株 MucT 培養(yǎng)物對萬古霉素和甲硝唑具有抗性。在暴露于治療劑量萬古霉素的成年志愿者的微生物群中，也觀察到更高豐度的AKK菌。同樣，在服用β-內(nèi)酰胺 6 天后，在一名患者中觀察到AKK菌的增加，達到總細菌的6%。

3.3益生菌與益生元

某些益生菌也可以提高AKK菌的豐度，一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)口服鼠李乳桿菌LMG S-28148和動物雙歧桿菌亞種的混合物乳酸菌LMG P-28149持續(xù)14 周使高脂肪喂養(yǎng)的DIO小鼠糞便含量中的AKK菌豐度增加了大約100倍。在該項研究中，體重增加與AKK菌豐度呈顯著負相關，這與其他干預研究有一致結論，這種混合益生菌對AKK豐度提升的有效性令人驚訝地與在同一小鼠模型上直接補充AKK菌的效果可相媲美，盡管其中機制尚不清楚。除了本身存在于人體腸道內(nèi)的益生菌對AKK菌的的益生作用，還有作為膳食補充劑的益生元輔助益生菌的生長繁殖，也給益生菌提供能量，對AKK菌的數(shù)量有重要影響。有多項研究一致表明口服一種常見的益生元低聚果糖（Fructooligosaccharide， FOS），可促進DIO和ob/ob小鼠以及Sprague-Dawley大鼠模型腸道AKK菌的豐度。對 DIO小鼠進行高脂飲食持續(xù)8 周，導致糞便中AKK菌減少100 倍。然而，補充FOS益生元持續(xù)8周，使其濃度完全恢復到與標準飲食喂養(yǎng)的小鼠相當?shù)乃?，且FOS提升AKK菌豐度的益生元作用在ob/ob小鼠身上體現(xiàn)的更為顯著，關于益生菌與益生元對腸道微生物區(qū)系AKK菌的影響的信息非常有限，AKK菌與它們之間的相互作用值得進一步研究。

3.4植物天然產(chǎn)物

某些植物代謝的天然化合物也可以提高AKK菌的豐度，一項動物實驗研究發(fā)現(xiàn)給3 周齡C57BL/6雄性小鼠日糧中加入10%的食用亞麻籽，飼喂3周，糞便中普氏菌屬相對豐度增加20 倍，AKK菌相對豐度減少30 倍。結腸中AKK菌豐度減少10 倍。對8 周齡C57BL/6J雄性小鼠，飼喂含褐藻多糖（來源于海帶和泡葉藻）的高脂日糧共16 周，發(fā)現(xiàn)有利于AKK菌相對豐度增加。

熟大黃作為一種藥食同源的植物，用于治療便秘、黃疸、消化道出血和潰瘍。研究表明，大黃提取物改變了標準飲食 （AIN93M） 喂養(yǎng)的 DIO 小鼠的腸道微生物群。給予DIO 小鼠補充大黃提取物（標準 AIN93M 飲食中的 0.3%，持續(xù) 17 天）將AKK菌的相對豐度增加至糞便總細菌的 38.9%，還改善了腸道穩(wěn)態(tài)和酒精引起的肝臟氧化應激和炎癥。此外，有研究證明金銀花、黃芪、連翹葉等藥食同源植物單體及其有效成分均可顯著提高AKK菌豐度[5]。

4. 展望

在動物和人類身上發(fā)現(xiàn)AKK菌與代謝和免疫疾病的強烈相關性提示了AKK菌是一種潛在的可以改善人體健康的益生菌。定植于腸上皮表面的AKK菌對機體的健康具有重要的作用，因為AKK菌定植于腸道的黏液層，有助于維持機體腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，恢復腸道菌群的多樣性。而使用AKK菌進行動物干預的實驗也證明了AKK菌的良好療效，有益作用體現(xiàn)在降低宿主異常產(chǎn)生的炎癥因子，減少凋亡信號表達、增加抗凋亡因子表達、調(diào)節(jié)菌群代謝、影響“腸-肝軸”及 “腦 -腸軸”等等。然而，也有關于AKK菌相反作用的報道，提示了我們需要更多詳細深入地研究AKK菌與機體的關系。

腸粘膜屏障是腸道的重要防線，其中腸上皮細胞的緊密連接是保證腸屏障完整性、通透性，維護腸道健康的基礎。腸黏膜屏障主要包括菌群屏障、腸黏膜上皮物理屏障和腸黏膜免疫屏障三部分，補充免疫營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生的干預與影響在這三方面中都發(fā)揮著極其重要的作用。腸道疾病與腸道菌群有最直接的關系，腸道菌群被認為在腸易激綜合癥（Irritable Bowel Syndrome，IBS），炎癥性腸?。↖nflammatory bowel disease，IBD）和結直腸癌（colorectalcancer，CRC）的發(fā)生和發(fā)展中至關重要，尤其是豐富的AKK菌與腸道菌群充分相互作用，在維持腸道屏障完整性和腸道微環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起重要作用。腸道 微生物作為新的治療靶點和方向為人類的健康帶來了希望因此，通過多種手段實現(xiàn)AKK菌的數(shù)量可控，對人類和動物機體趨向于更加健康有著重要意義。

參考文獻：

[1] Round J L， O'Connell R M， Mazmanian S K. Coordination of tolerogenic immune responses by the commensal microbiota[J]. J Autoimmun， 2010，34（3）：J220-J225.

[2] Wang L， Tang L， Feng Y， et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurised bacterium blunts colitis associated tumourigenesis by modulation of CD8（+） T cells in mice[J]. Gut， 2020，69（11）：1988-1997.

[3] Bian X， Wu W， Yang L， et al. Administration of Akkermansia muciniphila Ameliorates Dextran Sulfate Sodium-Induced Ulcerative Colitis in Mice[J]. Front Microbiol， 2019，10：2259.

[4] Jakobsdottir G， Xu J， Molin G， et al. High-fat diet reduces the formation of butyrate， but increases succinate， inflammation， liver fat and cholesterol in rats， while dietary fibre counteracts ?these effects[J]. PLoS One， 2013，8（11）：e80476.

[5] Han C， Jiang Y H， Li W et al. Study on the Antihypertensive Mechanism of Astragalus membranaceus and Salvia miltiorrhiza Based on Intestinal Flora-Host Metabolism[J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2019，2019：5418796.

作者簡介：第一作者：李婧，1988年6月， 女 ， 漢族， ?廣東深圳 ，本科，研究方向：臨床醫(yī)學