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    缺血性腦卒中后認知障礙預測因子的研究進展

    2021-10-13 01:23:32邢彩君安雅臣
    錦州醫(yī)科大學報 2021年9期
    關鍵詞:血清功能研究

    邢彩君 安雅臣

    【摘要】 缺血性腦卒中(Ischemic stroke,IS)是在臨床上頻繁發(fā)生發(fā)展的腦血管事件,患者的日常行為活動受到影響,呈現出發(fā)病急、進展快、預后不佳且致殘、致死比率高的特點。急性腦血管病常并發(fā)不同損傷程度的認知障礙,包括卒中后認知功能下降以及卒中后癡呆(post-stroke dementia,PSD),約80%腦梗死患者出現認知損傷時間在急性期或發(fā)病后6個月內,即卒中后認知功能障礙(post-stroke cognitive impairment,PSCI)[1]。認知是高級大腦功能,包括定向能力、記憶、言語能力、視力、執(zhí)行力、計算等多方面,PSCI患者可能在不同領域出現損傷,其中執(zhí)行功能障礙、記憶是常出現的首要癥狀。腦梗死患者并發(fā)認知損害后常不能配合各種康復訓練,致使各項神經功能不能得到有效恢復,出現生活質量降低、不能回歸社會及家庭等問題,對于家庭和社會來說,同時伴隨而來的是經濟壓力,已然成為全球研究的熱點課題,也是臨床上干預的難點問題。PSCI的相關危險因素可以調節(jié)、干預及控制,以對缺血性腦卒中后認知功能減退的早期評估和診治尤其重要。本文主要就卒中后認知障礙的相關預測因子進行探究和討論。

    【關鍵詞】 認知障礙;預測因子

    【中圖分類號】R255.2 ? 【文獻標識碼】A ? 【文章編號】2026-5328(2021)09--03

    1 預測因子

    1.1 神經系統(tǒng)蛋白

    β淀粉樣蛋白沉積引起淀粉樣血管病,在病理改變過程中發(fā)揮著神經毒性作用[2],腦脊液中的β淀粉樣蛋白以及tau蛋白水平是阿爾茨海默病的敏感生化標志,但在PSCI中特異性低[3]。有研究表明缺血性腦卒中患者發(fā)病短期內的基質金屬蛋白酶-9、神經元特異性烯醇化酶對卒中后認知障礙的診斷有一定意義[4]。S100β及髓鞘堿性蛋白都是由中樞神經分泌的,具有高特異性,有研究結果示S100β與缺血性卒中患者呈現出的大腦神經功能缺損程度及伴發(fā)的認知損害關系相當密切,有一定預測價值,但是相關研究較少,有必要在前人基礎上進行深度研究;文獻報道中提出血清髓鞘堿性蛋白水平與腦梗死患者呈現出的神經功能受損程度和梗死面積大小呈緊密的正相關關系,在缺血性卒中的疾病發(fā)生、進展的病理過程中發(fā)揮必不可少的作用,而是否與缺血性卒中后認知障礙相關及致病原理仍需要進一步大樣本實驗研究,這也是近年來國際研究熱點。

    1.2 同型半胱胺酸

    體內代謝中的同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)與顱腦血管相關疾病存在高度聯(lián)系,是目前國際上共同認可的動脈硬化發(fā)生發(fā)展的危險因素以及增加腦梗死發(fā)病風險的重要原因,也增加了卒中后認知下降、血管性癡呆和阿爾茨海默病等認知障礙相關疾病的患病風險[5]。其致病機制可能是:1)體內血清中過量的過氧化氫以及氧自由基易造成血管內皮細胞的受損,蛋白質被Hcy化后結合相應抗體,加重破壞血管內皮功能,更會增加急性腦血管病的患病風險和幾率[6];2)Hcy在激活相應受體的過程中轉而獲得神經毒性,激發(fā)生成氧自由基,同時造成鈣離子超載,進而在發(fā)揮作用過程中興奮細胞外毒素,促使神經細胞異常凋亡,最終會誘發(fā)大腦相關神經連接功能的破壞[7]。3)Hcy阻止S-腺苷的分解,使磷脂甲基化過程受限,同時也影響了蛋白質的甲基化,中斷了相關神經遞質的正常代謝通路,比如單胺類,加速顱內海馬神經元的病理凋亡,損傷患者記憶功能及認知表達能力[8]。

    1.3 尿酸

    最近的證據表明,尿酸水平的升高會誘導低密度脂蛋白進行氧化作用,促進脂質的過氧化作用,增加生成氧自由基,并可能增加局部損傷和梗塞面積;同時,高尿酸血癥也可以減少生成一氧化氮,導致內皮功能障礙和內皮損傷,這在認知障礙的發(fā)展中起重要作用[9],但血清中尿酸水平具體閾值仍需未來研究。

    1.4 細胞炎癥因子

    血清中炎癥因子是促進動脈粥樣硬化斑塊形成的病理基礎,也是斑塊不穩(wěn)定容易發(fā)生破裂的重要因素[10-11],在PSCI患者的血清中紅細胞沉降率、C-反應蛋白、IL-1、IL-6、IL-4、IL-10、RF、轉化生長因子β、腫瘤壞死因子α等炎癥相關因子水參與病理免疫反應,這種炎癥級聯(lián)反應破壞血腦屏障的保護作用,最終導致梗死范圍擴大或者促發(fā)出血性轉化的可能。且研究發(fā)現,高中性粒細胞-淋巴細胞比率能夠預測腦梗病人認知受損的發(fā)生及結局[12]。血漿內皮抑素水平升高與卒中后認知功能損害相關,獨立于既定的常規(guī)危險因素,可能是卒中后認知下降的新標志物[13]。腸道微生物群特征與卒中后認知水平相關,其中梭桿菌可以通過促進炎癥反應加重認知障礙[14]。在急性腦缺血患者中金屬蛋白酶組織抑制劑-1的表達顯著增加,并參與神經退行性變,與卒中后認知下降密不可分[15]??扇苄灾掳┮种埔蜃?2(SST-2)的高濃度與卒中患者的認知障礙顯著相關[16]。

    1.5 內分泌激素

    體內下丘腦調控的內分泌系統(tǒng)貫穿了甲狀腺相關激素的調控和分泌,若其中任何環(huán)節(jié)出現問題均會使甲狀腺激素水平紊亂,從而影響機體正常代謝。Chen等研究指出甲狀腺相關激素水平變化與缺血性卒中后認知功能狀態(tài)有關[17]。脂聯(lián)素是由一類內源性多肽激素,可以減輕炎癥、延緩動脈粥樣硬化、調節(jié)高血壓及內皮功能。瘦素是一類蛋白質類激素,主要作用是參與調節(jié)攝食行為、能量消耗和維持體重等生理過程,還參與神經保護、改善糖代謝和胰島素敏感性的調節(jié)、免疫調節(jié)和骨代謝[18]。

    1.6 纖維蛋白原

    纖維蛋白原在肝內合成,在凝血機制展開過程中是極為重要的參與因子,參與體內非特異性炎癥的表達,其血漿水平升高形成高凝狀態(tài),會增加心、腦血管等疾病的發(fā)病率,同時使認知功能受損的發(fā)病風險大幅上升。纖維蛋白原參與并激活炎癥的發(fā)生發(fā)展過程,Carcaillon、Van等的在研究中發(fā)現血漿纖維蛋白、D-二聚體可能是血管性認知功能障礙的預測因子[19-20]。星形膠質細胞的激活也可能與認知損害發(fā)生發(fā)展有關。在中樞神經系統(tǒng)遭到損傷后,星形膠質細胞通過形成膠質瘢痕修復腦組織,但也抑制軸突的再生。在另一項研究中,纖維蛋白原激活星形膠質細胞分泌TGF-β至神經元,抑制神經突起生長,最終使得認知功能受損[21]。

    1.7 糖代謝及脂代謝

    大樣本臨床研究證實[22-23],2型糖尿病或糖耐量異常、高水平糖化血紅蛋白患者患有認知損害的風險更高。載脂蛋白Eε4在參與血脂代謝過程中扮演了重要角色,還與阿爾茨海默樣的病理生理的發(fā)生發(fā)展過程關系密切。

    1.8 基因

    Huang等[24]在腦卒中后認知障礙與基因表達的相關研究中發(fā)現,PSCI患者的血清中表達microRNA-132,但需要大樣本量的實驗進一步證實結論的科學性。Rezaei等[25]在基因相關實驗過程中發(fā)現,纈氨酸等位基因對血管性癡呆的發(fā)生、發(fā)展可能起加速作用。隨研究深入進展,miRNAs能夠誘導神經元的可塑性,如血清miR-132、miR-93-5P表達上調與急性腦梗死后認知功能損害相關[26];與正常組及患有AD組相比,血管性癡呆組的miR-130b-3p下降明顯,通過進一步研究可用來鑒別及診斷血管性癡呆和AD;研究發(fā)現在PSCI組miR-191-5p和miR-20a-5p的表達水平明顯高于卒中后認知正常組和對照組,進一步通過ROC曲線分析表明兩者聯(lián)合對于診斷PSCI的靈敏度和特異度均高于單一指標診斷價值[27]。MicroRNA Let-7i是一種在認知障礙相關方面的血清生化標志物,很有研究價值和希望,可以在調節(jié)Bcl-2的途徑中減輕由大腦持續(xù)缺血缺氧而誘發(fā)產生的細胞損傷[28]。在目前研究中我們發(fā)現,MiR-217通過調節(jié)MEF2D-HDAC5 / ND6信號通路進一步參與大腦缺血后氧化應激作用和炎癥爆發(fā)過程,MiR-217在缺血性卒中模型中顯著上調,與卒中后出現的認知損害相關[29]。在大鼠大腦缺血模型中,發(fā)現Cdh1過表達可通過調節(jié)缺血后突觸和軸突生長相關蛋白,挽救海馬突觸和樹突棘的丟失,防止樹突網絡解體,增強神經可塑性,從而改善情緒及認知行為。

    2展望

    目前國際上對卒中后認知障礙的管理越來越嚴格要求,由于缺血性腦卒中尚無確立可靠的血清生物學標志物、影像等輔助檢查,單純依賴主觀認知測評予以PSCI診斷勢必會出現漏診誤診風險,錯過治療時機,甚至進展為癡呆。因此目前迫切需要開展更多臨床、實驗研究來探討PSCI可靠的生物標志物、有效的影像學表現,進一步詮釋PSCI的發(fā)病的基本原理,能夠為PSCI早期診斷、疾病進展、早期預防及治療等方面提供更多依據。

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