血清鐵蛋白與子癇前期的關(guān)系研究

姚寶林,王永杰,姚君誠,劉 菲,岳 娟,徐妮妮,姜 鋒△

(1.空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院，西安 710038；2.空軍軍醫(yī)大學基礎(chǔ)醫(yī)學院，西安 710032；3.甘肅省通渭縣中醫(yī)醫(yī)院 743300)

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種，指妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓(收縮壓大于140 mm Hg或舒張壓大于90 mm Hg)，同時伴有以下1或2項新出現(xiàn)的癥狀：(1)蛋白尿。即尿蛋白/肌酐大于或等于30 mg/mmol，或清蛋白/肌酐大于或等于8 mg/mmol，或試紙檢測尿蛋白大于或等于1 g/L；(2)其他母體器官功能紊亂。包括肝腎功能異常、神經(jīng)和血液系統(tǒng)并發(fā)癥，或子宮胎盤功能障礙(胎兒生長受限、臍動脈多普勒波形異?；蛩捞サ?[1]。子癇前期是導致孕婦、胎兒和新生兒死亡的主要原因，嚴重威脅母兒健康，全球發(fā)病率為4%～8%[2]。大量研究表明子癇前期孕婦存在鐵參數(shù)異?，F(xiàn)象，GBADEGESIN等[3]研究發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦的血清鐵、鐵蛋白均明顯高于同期妊娠的正常孕婦。SHAJI等[4]研究表明子癇前期孕婦的鐵蛋白、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度均明顯高于正常妊娠孕婦，而血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平明顯低于正常妊娠孕婦。GUTIERREZ-AGUIRRE等[5]研究表明子癇前期孕婦鐵蛋白明顯高于正常孕婦，而血清鐵無差異。此外，還有許多研究表明子癇前期孕婦的血清鐵、鐵蛋白均明顯高于正常孕婦[6-8]。但這些研究對血清鐵蛋白水平尚無定論，有些表明子癇前期孕婦血清鐵蛋白水平升高，有些研究則未表現(xiàn)出差異。綜合分析，考慮與樣本量、排除標準、是否進行分層分析及較多的混雜因素相關(guān)。隨著人們生活質(zhì)量及對疾病認識水平的提高，妊娠期糖尿病(GDM)的發(fā)病率逐年升高。最近兩項meta分析證明鐵蛋白升高與GDM發(fā)病有關(guān)，且呈濃度依賴型，鐵蛋白每升高10 μg/L，GDM的發(fā)病率就增加8%[9-10]。因此，本研究采用GDM為分層因素，分析并比較子癇前期孕婦與正常孕婦在妊娠早、中、晚期血清鐵蛋白的變化情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018年11月至2019年10月空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院規(guī)律產(chǎn)檢并有全面血清鐵蛋白檢測的459例孕婦資料。納入標準：(1)經(jīng)過檢查患者符合子癇前期的診斷標準和GDM診斷標準；(2)無慢性高血壓。排除標準：(1)資料不全或神志不清的孕婦；(2)妊娠期合并慢性高血壓、肝、腎、甲狀腺等疾病；(3)多囊卵巢綜合征；(4)多胎孕婦。本研究經(jīng)空軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法

1.2.1分組

根據(jù)是否發(fā)生子癇前期分為子癇前期組(n=32)和對照組(n=427)。以GDM為分層因素，分別將子癇前期組和對照組再各分2組，為GDM+子癇前期組(n=18)，即同時合并GDM和子癇前期；單純子癇前期組(n=14)，即僅有子癇前期；GDM組(n=203)，即僅有GDM；正常組(n=224)，即無任何合并癥及并發(fā)癥。

1.2.2血清鐵蛋白的測定

分別采集孕早期(孕11～13周)、孕中期(孕24～27周)、孕晚期(孕30～33周)空腹靜脈血3 mL，5 000 r/min離心10 min，收集上清液，采用電化學發(fā)光免疫分析法進行測定，檢測原理是夾心法。鐵蛋白的檢測在醫(yī)院檢驗科免疫室進行，使用Cobas8000生化分析儀，檢測試劑為Elecsys Ferritin。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 研究對象一般資料比較

子癇前期發(fā)病率為7.0%(32/459)。子癇前期組BMI、收縮壓、舒張壓均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究對象一般資料比較

2.2 研究對象不同孕期鐵蛋白水平比較

子癇前期組和對照組孕早、中、晚期鐵蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 研究對象不同孕期鐵蛋白水平比較

2.3 各組不同孕期鐵蛋白水平比較

子癇前期組和對照組中合并GDM孕婦比例(56.2%vs. 47.5%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.904，P=0.342)。GDM+子癇前期組孕中期、孕晚期鐵蛋白水平明顯高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 各組不同孕期鐵蛋白水平比較

3 討 論

姜一飛[11]關(guān)于子癇前期與GDM的研究顯示GDM孕婦的子癇前期發(fā)生率、重度子癇前期發(fā)生率均明顯高于正常孕婦。王艷等[12]對子癇前期與GDM在內(nèi)皮功能紊亂、炎性反應、血脂異常及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等方面的相關(guān)性作了綜述，其指出GDM與妊娠期高血壓疾病在發(fā)病機制方面有共同的介質(zhì)和通路，尤其是血糖控制不滿意的GDM患者最易發(fā)生妊娠期高血壓疾病。另有研究表明，血清脂肪酸結(jié)合蛋白4升高的GDM患者，同時患子癇前期的概率升高，血清脂肪酸結(jié)合蛋白4是GDM患者發(fā)生子癇前期的獨立危險因素[13]。這些研究結(jié)果表明GDM與妊娠期高血壓疾病關(guān)系密切，且相互影響，所以要研究血清鐵蛋白與子癇前期的相關(guān)性，自然也要考慮到GDM的影響。

子癇前期的病因十分復雜，發(fā)病機制尚未研究清楚，目前比較認可的是妊娠早期胎盤淺著床學說，妊娠早期胎盤處于形成時期，是子癇前期病理開始的階段，絕大多數(shù)孕婦尚無臨床表現(xiàn)。妊娠中后期胎盤逐漸發(fā)育成熟，子癇前期患者胎盤因其早期血管重塑障礙，胎盤相對缺血缺氧，導致氧化應激的激活。研究顯示子癇前期孕婦鐵過量的主要原因有氧化應激與內(nèi)皮細胞受損[14]，隨著疾病越來越嚴重，氧化應激與內(nèi)皮細胞受損逐漸加重，所以血清鐵蛋白逐漸升高。現(xiàn)有研究已知，正常妊娠時機體呈生理性高凝狀態(tài)，這是機體自我保護的一種適應性改變，子癇前期孕婦血液高凝更甚，可出現(xiàn)過度高凝，有血栓形成傾向，繼而凝血-抗凝-纖溶系統(tǒng)功能失衡[15]。所以，子癇前期孕婦胎盤微血管內(nèi)廣泛血栓形成，進一步損傷血管內(nèi)皮細胞，形成惡性循環(huán)，致使疾病越嚴重，血清鐵蛋白越高。

本研究以GDM為分層因素進行分層分析后，發(fā)現(xiàn)子癇前期合并GDM孕婦血清鐵蛋白分別在孕中期、孕晚期明顯高于正常孕婦(P<0.05)，而單純子癇前期、GDM孕婦與正常孕婦比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。顯然，子癇前期合并GDM孕婦的病情較單純子癇前期、GDM孕婦更重，故而推測血清鐵蛋白升高并不是子癇前期的病因，而是預測疾病嚴重程度的一項重要指標。

鐵是人體新陳代謝必需的重要元素，已有證據(jù)表明高鐵蛋白血癥與GDM有關(guān)[9-10]，故而有學者提出“鐵過載”可能與妊娠期并發(fā)癥有關(guān)，認為孕期補鐵需謹慎。目前認為，在排除活動性炎癥、肝病、腫瘤、溶血和酗酒等因素的影響后，血清鐵蛋白水平大于1 000 μg/L診斷為鐵過載[16]。我國2018版《孕前和孕期保健指南》推薦非貧血孕婦，如血清鐵蛋白水平小于30 μg/L，每天應補充元素鐵60 mg；診斷明確的缺鐵性貧血孕婦，每天應補充元素鐵100～200 mg[17]。關(guān)于血清鐵蛋白與子癇前期相關(guān)性的研究很多，且大多數(shù)研究認為子癇前期孕婦的血清鐵蛋白水平明顯高于正常孕婦[3,5-8,18]，但也有研究顯示子癇前期孕婦的血清鐵蛋白與正常孕婦無差異[19]。子癇前期根據(jù)發(fā)病孕周分為早發(fā)型(34周前)和晚發(fā)型(34周及以后)，早發(fā)型子癇前期的病情往往較晚發(fā)型嚴重，有研究顯示早發(fā)型子癇前期孕婦血清鐵蛋白明顯高于晚發(fā)型子癇前期孕婦和正常孕婦[7]，這也印證了筆者的推測，即子癇前期孕婦血清鐵蛋白水平與疾病嚴重程度相關(guān)。

本研究認為血清鐵蛋白可能在子癇前期的發(fā)病過程中并不發(fā)揮重要作用，而更可能是疾病進展過程中所產(chǎn)生的產(chǎn)物，所以，孕期補鐵不會增加子癇前期發(fā)病率，但子癇前期孕婦應定期監(jiān)測血清鐵蛋白水平，以了解疾病進展的嚴重程度。從研究結(jié)果可以看出，當孕中期血清鐵蛋白水平大于或等于32.3 μg/L、孕晚期血清鐵蛋白水平大于或等于41.6 μg/L時，表明體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)被病理因素打破，暗示疾病比較嚴重，需要嚴密觀察。有學者認為當孕婦血清鐵蛋白水平大于41.0 μg/L時，對孕婦健康與疾病存在干擾[20]，這與本研究結(jié)果相近。

筆者推薦孕期按需補鐵，按照指南當血清鐵蛋白水平小于30.0 μg/L時給予適當補鐵，定期復查血清鐵蛋白水平，當血清鐵蛋白水平大于30.0 μg/L時，建議停止補鐵，當血清鐵蛋白水平大于41.6 μg/L時，應嚴密監(jiān)測血壓、尿蛋白、血常規(guī)、肝腎功等，以便于及早發(fā)現(xiàn)隱匿的妊娠期并發(fā)癥，做到早診斷、早治療，以避免發(fā)生不良妊娠結(jié)局。筆者建議各個地區(qū)應根據(jù)當?shù)貙嶒炇揖唧w情況制訂正常孕婦孕早、中、晚期血清鐵蛋白的參考值范圍。本研究也存在一定局限性，但對于子癇前期或GDM孕婦，或許能夠通過監(jiān)測血清鐵蛋白水平來預測疾病嚴重程度，為臨床醫(yī)生做出決策提供依據(jù)。

綜上所述，血清鐵蛋白升高不是子癇前期的病因，而是預測疾病嚴重程度的一項重要指標，當孕中期血清鐵蛋白水平大于或等于32.3 μg/L或孕晚期血清鐵蛋白水平大于或等于41.6 μg/L時，預示疾病較嚴重，需要高度重視。而孕期測量血清鐵蛋白水平，不僅可指導合理補鐵，還可為臨床醫(yī)生做出決策提供依據(jù)。