側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)療效的影響*

阿曼姑麗·艾合買(mǎi)提，王海峰，陸艷榮，張 鑫

(新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸腹放射治療科，烏魯木齊 830011)

我國(guó)結(jié)直腸癌在過(guò)去十年的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，其發(fā)病率已躍居第三，病死率居第五[1]。全直腸系膜切除(total mesorectal excision，TME)及新輔助放化療的廣泛應(yīng)用使進(jìn)展期直腸癌的局部復(fù)發(fā)得到了一定的控制，但越來(lái)越多的研究報(bào)道直腸癌患者側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移會(huì)增加治療后側(cè)方復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[2]，是直腸癌預(yù)后不良因素之一，而目前國(guó)內(nèi)外對(duì)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療模式仍有爭(zhēng)議。為探索此類(lèi)患者的適宜治療方案，現(xiàn)對(duì)本院2010—2015年臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移新輔助放化療后的復(fù)發(fā)特點(diǎn)及其對(duì)進(jìn)展期直腸癌預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010—2015年本院收治的78例進(jìn)展期直腸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡小于或等于75歲；(2)治療前經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的直腸腺癌；(3)符合進(jìn)展期直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：治療前盆腔磁共振(MRI)、CT和(或)直腸腔內(nèi)超聲檢查提示腫瘤浸潤(rùn)深度為T(mén)3～4，和(或)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性，且無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)初治接受新輔助同步放化療聯(lián)合TME術(shù)；(5)通過(guò)治療前MRI及CT來(lái)確定是否存在側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，對(duì)側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷采用中國(guó)直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診療專(zhuān)家共識(shí)(2019版)中推薦的側(cè)方淋巴結(jié)短徑大于或等于10 mm的標(biāo)準(zhǔn)；(6)具有完整的病歷和隨訪(fǎng)資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)單純手術(shù)患者；(2)手術(shù)+輔助放化療患者；(3)單純根治性同步放化療患者；(4)其他不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。

1.2 方法

1.2.1治療方案

(1)新輔助放療方案。納入的所有患者均采用常規(guī)分割調(diào)強(qiáng)放療模式，全盆腔照射范圍包括大體腫瘤、直腸系膜、盆腔骶前區(qū)、髂內(nèi)、閉孔淋巴引流區(qū)，根據(jù)腫瘤所處的位置、分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況酌情照射髂外、髂總淋巴引流區(qū)。放療劑量為45.0～50.6 Gy。(2)同期化療方案。XELOX方案化療(A方案)：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，第1天+卡培他濱850～1 000 mg/m2口服，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù)。單藥卡培他濱方案化療(B方案)：卡培他濱1 000～1 250 mg/m2口服，每天2次，第1～14天，每3周重復(fù)。單藥卡培他濱放療日方案(C方案)：卡培他濱825 mg/m2口服，每天2次，每周5天。(3)手術(shù)方法：手術(shù)遵循TME原則。所有患者未做側(cè)方淋巴結(jié)清掃，新輔助放化療與手術(shù)間隔6～12周。術(shù)后行2～8個(gè)周期輔助化療，以XELOX方案為主。

1.2.2隨訪(fǎng)

采取門(mén)診、住院等方式進(jìn)行隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)起始時(shí)間從全部治療結(jié)束后開(kāi)始。隨訪(fǎng)內(nèi)容包括直腸指檢、血清癌胚抗原(CEA)檢查、盆腔MRI或CT檢查、結(jié)腸鏡檢查、胸片和腹部B超(或CT)檢查等。隨訪(fǎng)截至2020年5月1日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS25.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用logistic回歸，Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征及側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)影響因素

78例患者年齡29～75歲，中位年齡56歲。全組達(dá)病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)者8例(10.3%)；初診側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性49例(62.8%)，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性29例(37.2%)，其中各部位轉(zhuǎn)移率依次為髂內(nèi)/閉孔19例(65.5%)、髂外6例(20.7%)、髂總4例(13.8%)、骶前2例(6.9%)。影響進(jìn)展期直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)單因素和多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小(長(zhǎng)徑)、分化程度和大體分型是影響進(jìn)展期直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素(P<0.05)。側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在癌灶長(zhǎng)徑大于或等于4.0 cm患者中達(dá)54.1%，在浸潤(rùn)型癌中達(dá)57.1%，低分化癌中達(dá)55.6%，見(jiàn)表1、2。

表1 影響進(jìn)展期直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)臨床病理單因素分析

表2 影響進(jìn)展期直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的logistic多因素分析

2.2 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與近期療效

新輔助放化療后全部患者均可評(píng)估療效：全組pCR者8例(10.3%)，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組與陰性組新輔助放化療后的pCR率分別為3.5%(1/29)和14.3%(7/49)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.255)。側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組中共18例(62%)患者常規(guī)劑量(45.0～50.6 Gy)新輔助放療后影像學(xué)上側(cè)方淋巴結(jié)的大小明顯縮小或消失(小于5 mm)。

2.3 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的治療失敗模式

治療結(jié)束后隨訪(fǎng)5年，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組29例患者治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā)5例，其中盆腔側(cè)方復(fù)發(fā)3例(60%)，側(cè)方和骶前區(qū)同時(shí)復(fù)發(fā)1例(20%)，吻合口復(fù)發(fā)1例(20%)；新輔助放療后淋巴結(jié)縮小到5 mm以下的18例患者，5年內(nèi)側(cè)方型復(fù)發(fā)率仍達(dá)16.7%(3/18)。側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組49例患者治療后5年內(nèi)復(fù)發(fā)7例，其中吻合口復(fù)發(fā)4例(57.1%)，骶前區(qū)復(fù)發(fā)2例(28.6%)，側(cè)方區(qū)域復(fù)發(fā)1例(14.3%)。側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組5年側(cè)方型復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為13.8%(4/29)和58.6%(17/29)，明顯高于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的2.0%(1/49)和34.7%(17/49)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041、0.025)。

2.4 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后分析

全組78例均獲得隨訪(fǎng)，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為60.5個(gè)月。共12例(15.4%)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，首次復(fù)發(fā)中位時(shí)間為12個(gè)月。34例(43.6%)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，首次遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中位時(shí)間為12個(gè)月，以肝、肺轉(zhuǎn)移為主。生存分析結(jié)果顯示，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組的5年無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)率和總生存(overall survival，OS)率分別為44.8%和46.4%，明顯低于側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組的63.3%和64.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.031、0.029)，見(jiàn)圖1、2。

圖1 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)PFS率的影響

將可能影響進(jìn)展期直腸癌預(yù)后的因素(患者的年齡、腫瘤所在部位、癌灶長(zhǎng)徑、大體分型、組織學(xué)類(lèi)型、腫瘤浸潤(rùn)深度、cN分期、側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、治療前血清CEA值、血清CA72-4值)等因素納入預(yù)后評(píng)估的單因素分析中行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，并將單因素分析中有意義的指標(biāo)行Cox多因素分析，結(jié)果顯示年齡、腫瘤大體分型、cN分期、療前血清CEA值和側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期直腸癌預(yù)后相關(guān)影響因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 新輔助放化療+TME術(shù)后的進(jìn)展期直腸癌預(yù)后因素分析

圖2 側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)OS率的影響

3 討 論

側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能預(yù)示著更差的預(yù)后，但目前不同地區(qū)關(guān)于進(jìn)展期直腸癌側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的治療模式仍有爭(zhēng)議。目前，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的有效治療策略包括：TME聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃(lateral lymph node dissection，LLND)[3]、新輔助放化療+TME及新輔助放化療+TME聯(lián)合LLND。但研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)方淋巴結(jié)清掃會(huì)帶來(lái)較嚴(yán)重的并發(fā)癥，而僅行新輔助治療后盆腔局部復(fù)發(fā)率，尤其是側(cè)方型復(fù)發(fā)率依然較高，因此，需要探索一種更加安全有效的治療策略。

僅有少量研究報(bào)道側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素。本研究顯示，癌灶長(zhǎng)徑大于或等于4.0 cm、低分化癌及浸潤(rùn)型癌患者中側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，分析原因認(rèn)為浸潤(rùn)型癌和低分化癌具有浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)，極易侵犯淋巴管出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高[4]。CHEN等[5]研究認(rèn)為低分化癌是側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。目前國(guó)內(nèi)多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為，腫瘤大小與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率之間有明顯的相關(guān)性，即腫瘤越大，其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性越大，均支持本組資料的結(jié)論。這提示，治療前充分評(píng)估腫瘤的臨床病理特征對(duì)判斷側(cè)方淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移及個(gè)體化治療有一定的指導(dǎo)價(jià)值。

關(guān)于新輔助放化療的療效，多數(shù)研究報(bào)道局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后的pCR率在10%～30%[6-7]。達(dá)pCR的患者預(yù)后較好，可采用“等待-觀察”策略。同樣有20%～40%的患者對(duì)新輔助放化療不敏感，此部分患者無(wú)法從新輔助放化療中受益，預(yù)后不樂(lè)觀。因此，手術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)影響pCR的相關(guān)因素仍然是目前的難點(diǎn)問(wèn)題。本研究中，全組新輔助放化療后pCR率僅為10.3%，比既往文獻(xiàn)報(bào)道的pCR率低，原因考慮本研究納入的患者多數(shù)為cT4、存在血清CEA異常，同時(shí)新輔助放化療前臨床分期為N+(N1/N2)者占94%，其中40%(29例)左右同時(shí)伴有盆腔側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腫瘤負(fù)荷較大，不容易達(dá)到pCR。彭海花等[8]研究也認(rèn)為cT分期和治療前CEA陽(yáng)性是影響進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后是否達(dá)pCR的主要因素。本研究側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性與陰性組新輔助放化療后的pCR率無(wú)明顯差異(P=0.255)，但側(cè)方淋巴結(jié)陽(yáng)性組的pCR率在數(shù)值上明顯更低，是否有必要加強(qiáng)此類(lèi)患者術(shù)前新輔助放化療的強(qiáng)度或采用全新輔助放化療(totally neoadjuvant therapy，TNT)的治療模式，尚有待于以后開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)證實(shí)。

關(guān)于進(jìn)展期直腸癌的治療失敗模式，KIM等[9]研究443例新輔助放化療+TME手術(shù)的患者發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)53例(11.9%)，其中28例(52.8%)發(fā)生了側(cè)方復(fù)發(fā)，而盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是側(cè)方復(fù)發(fā)的主要原因。本研究結(jié)果同樣顯示，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組新輔助放化療+TME術(shù)后5年側(cè)方型復(fù)發(fā)率明顯高于側(cè)方陰性組，提示治療前側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致側(cè)方型復(fù)發(fā)率升高。此外，OGURA等[10]報(bào)道在側(cè)方淋巴結(jié)大于7 mm、且未行LLND的患者中，僅5%在新輔助治療后側(cè)方淋巴結(jié)完全消失，77%縮小，18%沒(méi)有變化或增大，相應(yīng)的5年側(cè)方型復(fù)發(fā)率分別為0、17.3%和25.4%。ATEF等[11]、KIM等[12]研究也認(rèn)為多數(shù)初診側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者經(jīng)新輔助放化療+TME術(shù)后，即便被認(rèn)為對(duì)新輔助放化療有反應(yīng)，也有明顯比例的側(cè)方轉(zhuǎn)移率。本組資料分析結(jié)果顯示，側(cè)方淋巴結(jié)陽(yáng)性組中對(duì)新輔助放化療反應(yīng)性較好(側(cè)方淋巴結(jié)縮小至5 mm以下)的患者，治療后5年內(nèi)側(cè)方型復(fù)發(fā)率仍可達(dá)16.7%，同樣提示初診側(cè)方轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)經(jīng)新輔助治療后仍有可能存在腫瘤殘留?？梢?jiàn)，目前常規(guī)劑量(45.0～50.6 Gy)新輔助治療可能不足以控制已經(jīng)存在的側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，有必要開(kāi)展多中心前瞻性臨床研究，觀察此類(lèi)患者增加局部放療劑量能否起到更好的局部控制。

盡管多個(gè)研究報(bào)道的生存率之間有所差異，但多數(shù)認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與直腸癌預(yù)后密切相關(guān)。AKIYOSHI等[13]研究顯示，側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組與陰性組的5年OS率分別為42.0%和71.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性組5年P(guān)FS率和OS率均明顯低于陰性組，盡管行新輔助放化療+TME術(shù)，側(cè)方淋巴結(jié)陽(yáng)性組的整體預(yù)后更差，該結(jié)果與上述其他研究結(jié)果類(lèi)似，同樣提示側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響進(jìn)展期直腸癌療效和預(yù)后的重要因素。本研究預(yù)后相關(guān)的單因素和多因素分析結(jié)果同樣顯示側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是局部進(jìn)展期直腸癌的預(yù)后不良因素(P<0.05)。

綜上所述，初診時(shí)轉(zhuǎn)移的側(cè)方淋巴結(jié)，即使對(duì)新輔助放化療有反應(yīng)，仍有較高比例的側(cè)方型復(fù)發(fā)率，僅通過(guò)常規(guī)劑量新輔助放化療聯(lián)合TME術(shù)可能不足以控制側(cè)方轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，預(yù)后較差。需開(kāi)展更多前瞻性研究明確加強(qiáng)新輔助治療強(qiáng)度能否降低復(fù)發(fā)率，改善此類(lèi)患者的預(yù)后。