易栓癥標(biāo)志物對妊娠晚期血栓性疾病診斷價值*

王 鑫,李小蘭,李文娟,安冬梅

(重慶市黔江中心醫(yī)院產(chǎn)科 409000)

孕期婦女因激素水平改變、纖維蛋白原水平升高等原因而使孕婦處于高凝狀態(tài)，此類改變可為分娩后的胎盤剝離面及裂傷的出血提供預(yù)防性止血保護(hù)，但同時也為動靜脈血栓的形成提供了便利條件[1-2]。以往產(chǎn)后大出血是圍生期婦女死亡的首要原因，近年研究顯示隨著各國對產(chǎn)后出血的高度重視使得該病的死亡率有所下降，目前靜脈血栓栓塞癥在部分發(fā)達(dá)國家已成為產(chǎn)婦死亡的首要原因，因此，對于妊娠期血栓性疾病的早期診斷具有重要的意義[3]。妊娠期血栓中有20%為動脈血栓，其余80%為靜脈血栓，靜脈血栓以下肢及盆腔血栓常見，對于該病的診斷，目前仍以彩色多普勒超聲等影像學(xué)檢查為主，但影像學(xué)檢查具有一定的滯后性，不利于該病的早診斷、早治療[4-5]。蛋白C、蛋白S活性、血漿抗凝血酶Ⅲ及D-二聚體為臨床常用的易栓癥篩查標(biāo)志物，多項(xiàng)研究證實(shí)上述指標(biāo)可用于預(yù)測易栓癥，但對于妊娠期婦女這一特殊人群是否適用，目前尚無定論[6]。因此，本研究旨在通過分析易栓標(biāo)志物在妊娠期血栓性疾病患者中的價值，以期為妊娠期血栓性疾病患者的早期診斷提供新的思路，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2020年7月本院就診的73例妊娠晚期血栓性疾病孕婦作為病例組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)血管彩超確診下肢深靜脈血栓形成或肺動脈CT造影檢查確診為肺動脈栓塞；(2)單胎妊娠，孕周在28周及以上；(3)孕婦神志清醒，智力正常，可配合進(jìn)行相關(guān)檢查；(4)研究對象均已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性肝、腎疾病患者；(2)妊娠期高血壓患者；(3)妊娠期糖尿病患者；(4)年齡在35歲以上者；(5)在孕28周內(nèi)被檢出血栓性疾病者。觀察組年齡21～33歲，平均(28.02±4.75)歲；BMI 21.35～29.62 kg/m2，平均(24.73±4.02)kg/m2；孕次1～3次，平均(1.75±0.49)次；孕周29～36周，平均(32.08±2.09)周；產(chǎn)次0～2次，平均(1.10±0.25)次。以年齡(±5)歲、孕周(±2)周進(jìn)行1∶1配比，選取同期73例健康孕婦作為對照組，年齡23～34歲，平均(27.95±4.92)歲；BMI 21.09～29.27 kg/m2，平均(25.03±4.11)kg/m2；孕周28～35周，平均(32.17±2.11)周；孕次1～3次，平均(1.83±0.52)次；產(chǎn)次0～2次，平均(1.05±0.28)次。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

病例組在確診妊娠期血栓癥但未接受抗凝治療前采血，對照組則在入組時抽取空腹外周靜脈血6 mL。采用法國STA-R全自動凝血儀，蛋白C及血漿抗凝血酶Ⅲ活性采用發(fā)色底物法檢測，蛋白S活性采用凝固法檢測，試劑均為儀器專用配套試劑。以美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的DM2000型全自動血細(xì)胞分析儀對白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白水平及血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行檢測，采用美國貝克曼庫爾特公司的AU480型全自動生化分析儀對患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及D-二聚體水平。比較兩組各實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，并判斷各指標(biāo)對妊娠晚期血栓性疾病的綜合作用。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 妊娠晚期血栓性疾病的單因素分析

兩組蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性、總膽固醇、D-二聚體比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 妊娠晚期血栓性疾病的單因素分析

2.2 妊娠晚期血栓性疾病的多因素分析

以差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素作為自變量，妊娠晚期血栓性疾病發(fā)生情況作為因變量行多因素logistic回歸分析，自變量均為連續(xù)型變量，均按原值進(jìn)入回歸，因變量賦值：0=無妊娠晚期血栓性疾病，1=有妊娠晚期血栓性疾病。結(jié)果顯示：蛋白C活性升高、血漿抗凝血酶Ⅲ活性升高及蛋白S活性升高為妊娠晚期血栓性疾病的保護(hù)性因素，D-二聚體水平升高為妊娠晚期血栓性疾病的危險因素(P<0.05)，見表2。

表2 妊娠晚期血栓性疾病的多因素分析

2.3 ROC曲線分析

蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性及D-二聚體四者聯(lián)合診斷對妊娠晚期血栓性疾病預(yù)測的曲線下面積(AUC)高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測(P<0.05)，見圖1、表3。

表3 ROC曲線分析結(jié)果

圖1 ROC曲線分析結(jié)果

3 討 論

在健康人群中，纖溶系統(tǒng)與凝血系統(tǒng)長期處于動態(tài)平衡狀態(tài)，凝血及止血過程均是通過此平衡而實(shí)現(xiàn)[7]。當(dāng)出現(xiàn)血流瘀滯、血液處在高凝狀態(tài)或血管內(nèi)皮損傷時可引起血栓形成，對于妊娠期婦女而言除上述因素外，母體為適應(yīng)分娩的需要也可導(dǎo)致機(jī)體而處于高凝狀態(tài)，再加上胎兒在妊娠晚期體重驟升使子宮對于母體下肢循環(huán)的壓迫加劇而使下肢靜脈血流速度驟降，同時孕婦活動量較日常大為下降，在上述眾多因素綜合作用下導(dǎo)致妊娠晚期血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險明顯升高[8-9]。血栓栓塞性疾病發(fā)病急驟，若得不到及時有效的治療可引起猝死，因此，對于妊娠期血栓性疾病的預(yù)測具有重要的意義，雖然影像學(xué)檢查為妊娠期血栓疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但具有一定的滯后性，對于妊娠期血栓性疾病的預(yù)測價值有限[10-11]。

國外有研究認(rèn)為產(chǎn)婦年齡大于35歲、產(chǎn)次大于3次為妊娠晚期血栓性疾病的危險因素[12]，本研究卻顯示兩組年齡、產(chǎn)次、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，原因可能與本次研究在排除標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置時將年齡大于35歲的產(chǎn)婦排除，產(chǎn)次方面則與本次納入研究患者產(chǎn)次大于3次者較少有關(guān)。本研究通過單因素基礎(chǔ)上多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示：蛋白C活性升高、血漿抗凝血酶Ⅲ活性升高及蛋白S活性升高為妊娠晚期血栓性疾病的保護(hù)性因素，D-二聚體水平升高為妊娠晚期血栓性疾病的危險因素(P<0.05)。D-二聚體系纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的降解物，已被證實(shí)其定量檢測可反映藥物溶栓效果及新血栓形成的診斷與篩選[13]，本研究結(jié)果顯示在孕婦這一特殊人群體內(nèi)D-二聚體水平升高，同樣可引起患者血栓性疾病風(fēng)險增加。妊娠期婦女在妊娠過程中可產(chǎn)生磁體碎片，此碎片可經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肺部，在肺循環(huán)中激活凝血系統(tǒng)釋放凝血酶而引起血管內(nèi)凝血，同時凝血酶可對纖維蛋白作用，并將纖維蛋白轉(zhuǎn)化為交聯(lián)蛋白，纖維系統(tǒng)被激活后可形成多種纖維蛋白降解產(chǎn)物而使血管內(nèi)血栓更清晰地顯示出來，因此，在妊娠期婦女D-二聚體水平明顯升高且隨著其水平的升高，機(jī)體血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險增加[14-15]。蛋白C是由肝臟合成的維生素 K依賴血漿絲氨酸蛋白酶原，其可通過抑制凝血因子Ⅶa或Ⅴa而抑制血液凝固[16]。蛋白S為肝臟合成的維生素K依賴的非酶性血漿蛋白，主要通過消除Ⅹa對凝血因子Ⅴa、Ⅸa、Ⅷa的保護(hù)作用而促進(jìn)蛋白C抗凝活性的發(fā)揮[17]。血漿抗凝血酶Ⅲ為血漿中主要的血栓抑制因子，可使活化的凝血因子被滅活而防止血管內(nèi)表面血栓形成[18]。在妊娠血栓性疾病發(fā)生時可使內(nèi)、外源性凝血途徑被激活而生成凝血酶，消耗血漿抗凝血酶Ⅲ，使其活性下降[19]。同時，組織因子的釋放可活化凝血酶，在蛋白S的參與下加速活化蛋白C，使抗凝物質(zhì)大量被消耗而使蛋白S及蛋白C水平下降，因此，可通過檢測上述指標(biāo)而預(yù)測妊娠期血栓性疾病的發(fā)生[20]。ROC曲線分析結(jié)果顯示，蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性及D-二聚體四者聯(lián)合診斷(指聯(lián)合檢測D-二聚體高于截?cái)嘀祷虻鞍證活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性其中1個指標(biāo)低于截?cái)嘀导磁袛酁槿焉锿砥谘ㄐ约膊?對妊娠晚期血栓性疾病預(yù)測的AUC高于各指標(biāo)單獨(dú)檢測，可能與聯(lián)合檢測時可由不同指標(biāo)綜合反映機(jī)體狀況，有利于提高孕婦妊娠晚期血栓性疾病的風(fēng)險預(yù)測準(zhǔn)確率。因此，臨床上可通過對上述指標(biāo)進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測以預(yù)測妊娠晚期血栓性疾病，對于監(jiān)測結(jié)果顯示風(fēng)險較高的孕婦應(yīng)加強(qiáng)孕期管理，并指導(dǎo)孕婦進(jìn)行合理的飲食及運(yùn)動，必要時給予藥物治療，并注意定期進(jìn)行孕期檢查加強(qiáng)對上述指標(biāo)的檢測，以期最大限度地改善患者的預(yù)后[1]。

綜上所述，蛋白C活性、血漿抗凝血酶Ⅲ活性、蛋白S活性及D-二聚體為妊娠晚期血栓性疾病的獨(dú)立性危險因素，四者聯(lián)合診斷聯(lián)合診斷可有助于妊娠晚期血栓性疾病的預(yù)測。