復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2021版)

中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)高血壓分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)高血壓分會(huì)，國(guó)家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心老年心血管病防治聯(lián)盟

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)，曾用名北京降壓0號(hào)，是一種固定劑量單片復(fù)方降壓藥。該藥由吳英愷院士、華羅庚院士和洪昭光教授按系統(tǒng)工程論、運(yùn)籌學(xué)和整體醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)，在幾十個(gè)配方中選擇了療效最佳、安全性最高的O號(hào)?配方，已在臨床廣泛應(yīng)用40余年。

近年，美國(guó)、歐洲、加拿大、中國(guó)、日本、國(guó)際高血壓學(xué)會(huì)(International Society of Hypertension, ISH)相繼發(fā)布最新高血壓管理指南，在各類指南中單片復(fù)方制劑(single-pill combination, SPC)或稱固定劑量復(fù)方制劑(fixed dose combination, FDC)的地位不斷上升[1,2 ]，中國(guó)高血壓合理用藥指南新增復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)用于部分難治性高血壓等[3]，為高血壓防治工作提供最新參考。隨著復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)在臨床療效和安全性方面的不斷深入研究，其不增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)及用藥安全的循證得以補(bǔ)充；最新的臨床研究進(jìn)一步明確復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)在安全降壓的同時(shí)，相比其他降壓藥物，可顯著減少每日服用片數(shù)，提高患者依從性。

據(jù)此，于2021年啟動(dòng)共識(shí)的修訂工作。此修訂版以2016年《復(fù)方利血平氨苯蝶啶片臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)》為基礎(chǔ)，參考國(guó)內(nèi)外最新指南，更新了近5年公開(kāi)發(fā)表的臨床研究結(jié)果及新的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。期望通過(guò)共識(shí)的更新，更好地推動(dòng)我國(guó)自主研發(fā)的國(guó)產(chǎn)固定復(fù)方的規(guī)范應(yīng)用，以提升高血壓臨床防治水平。

1 復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)的成分和藥理特點(diǎn)

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)每片含氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg，共4種藥物成分。氫氯噻嗪和氨苯蝶啶為利尿劑。氫氯噻嗪作用于遠(yuǎn)曲小管及髓袢升支皮質(zhì)部，抑制鈉離子和水的重吸收，使循環(huán)血量下降，血壓降低。氨苯蝶啶為保鉀利尿劑，與氫氯噻嗪合用可以增強(qiáng)利尿效果。硫酸雙肼屈嗪為血管擴(kuò)張劑，松弛血管平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管擴(kuò)張而起到降壓作用。利血平是一種具有中樞和外周雙重作用的交感神經(jīng)抑制劑，通過(guò)影響中樞神經(jīng)和外周交感神經(jīng)末梢去甲腎上腺素的儲(chǔ)存和釋放而起到降壓作用，效果持久。各組分的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)各組分的藥代動(dòng)力學(xué)

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)低劑量4種成分具有協(xié)同作用：(1)氨苯蝶啶可減少氫氯噻嗪導(dǎo)致的低鉀血癥; (2)利尿劑可抵消利血平和血管擴(kuò)張劑引起的水鈉潴留; (3)排鈉可以使血管壁鈉離子濃度降低，血管對(duì)兒茶酚胺類物質(zhì)及血管緊張素的反應(yīng)性減弱，引起血管擴(kuò)張和外周血管阻力降低，增加其他降壓藥物的降壓效果; (4)利血平可對(duì)抗血管擴(kuò)張劑和利尿劑引起的交感神經(jīng)興奮、心率增快。

2 臨床療效

2.1 降壓療效

多項(xiàng)臨床研究以我國(guó)高血壓患者為觀察對(duì)象，對(duì)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)的作用進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果證實(shí)該藥起效快，維持時(shí)間長(zhǎng)，血藥濃度穩(wěn)定，具有良好的短期和中長(zhǎng)期降壓療效。

一項(xiàng)多中心研究入選11 861例原發(fā)性高血壓患者，基線收縮壓和舒張壓分別為(148±14)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(91±10)mmHg，服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)2周時(shí)平均收縮壓和平均舒張壓分別降至(137±12)mmHg和(85±10)mmHg；單藥治療4周時(shí)，輕、中、重度高血壓患者的達(dá)標(biāo)(<140/90 mmHg)比例分別為80.9%、68.2%和54.6%[4]。

北京大學(xué)人民醫(yī)院等10家醫(yī)療中心入選收縮壓低于180 mmHg且舒張壓在95～114 mmHg的原發(fā)高血壓患者，單獨(dú)使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)治療12個(gè)月時(shí)，血壓<140/90 mmHg和<130/85 mmHg的患者比例分別為84.6%和52.6%[5]。

國(guó)家“十五”科技攻關(guān)項(xiàng)目對(duì)以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)為基礎(chǔ)的降壓治療方案和常規(guī)降壓治療方案進(jìn)行對(duì)比，1799例社區(qū)高血壓患者接受了為期3年的隨訪，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)組的收縮壓和舒張壓下降幅度均大于常規(guī)治療組，兩組的血壓達(dá)標(biāo)率(低于140/90 mmHg)分別為90.0%和79.5%[6]。

一項(xiàng)針對(duì)老年單純收縮期高血壓的研究顯示，服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)1年時(shí)降壓有效率為99.1%，血壓達(dá)標(biāo)率為92.0%[7]。

2.2 降壓治療的平穩(wěn)性

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)收縮壓谷峰比88.9%，舒張壓谷峰比73.3%[8]；收縮壓和舒張壓平滑指數(shù)分別為4.11與3.89，每日一次服藥可以平穩(wěn)降低血壓，并維持24 h療效[9,10]。此外，清晨或晚間服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)均能夠明顯改善非杓型原發(fā)性高血壓患者的診室偶測(cè)血壓和動(dòng)態(tài)血壓，有效降低夜間血壓[11,12]，并有效抑制高血壓晨峰現(xiàn)象。

2.3 靶器官保護(hù)

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)治療6～18個(gè)月可以顯著降低室間隔與左室后壁厚度、左室心肌質(zhì)量指數(shù)[13,14]。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)治療4個(gè)月，能夠減輕腎小球纖維化和腎血管硬化[15]。復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)對(duì)心臟、腎臟、大腦的保護(hù)作用來(lái)自于對(duì)血壓的有效控制，更多的證據(jù)有待于進(jìn)一步研究積累。

2.4 與其他常用降壓藥物的比較

一項(xiàng)針對(duì)我國(guó)老年高血壓患者的研究，提示復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)對(duì)于老年高血壓患者具有明確的降壓效果，可減少每日服藥片數(shù)，提高患者依從性，且安全性良好[16,17]。

一項(xiàng)納入2 434例高血壓患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)與常規(guī)降壓藥物的療效相當(dāng)[18]。社區(qū)高血壓和農(nóng)村原發(fā)性高血壓的研究顯示，以復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)為基礎(chǔ)的治療方案可以達(dá)到良好的血壓控制[19-21]。

2.5 聯(lián)合用藥

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)與其他常用降壓藥物具有良好的協(xié)同作用，聯(lián)合用藥可以進(jìn)一步降低血壓[6]。

一項(xiàng)針對(duì)原發(fā)性高血壓患者的研究，入組患者基線平均血壓156.8/92.9 mmHg，起始復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)治療，若不達(dá)標(biāo)則聯(lián)用其他降壓藥。治療6個(gè)月時(shí)，有62.9%的患者接受了聯(lián)合用藥，其中聯(lián)合鈣拮抗劑108例(38.6%)，聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑82例(29.3%)，聯(lián)合血管緊張素受體拮抗劑30例(10.7%)，聯(lián)合β受體阻滯劑60例(21.4%)，血壓達(dá)標(biāo)率在87%以上[22]。因此，對(duì)于單藥治療難以控制的高血壓患者，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)與其他常用降壓藥物聯(lián)用能夠提高達(dá)標(biāo)率。

3 安全性與耐受性

3.1 常見(jiàn)的不良反應(yīng)

迄今為止的多項(xiàng)臨床研究證實(shí)[4,6,16]，復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)的不良反應(yīng)發(fā)生率與其他常用降壓藥相似。 可能的不良反應(yīng)為乏力、頭痛/頭暈/頭脹、鼻塞等。

3.2 對(duì)精神抑郁和神經(jīng)系統(tǒng)的影響

復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)每片含利血平僅為0.1 mg，使用小劑量利血平的不良反應(yīng)發(fā)生率極低。

2021年一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究證實(shí)，1級(jí)高血壓患者服用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)12周血漿單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平以及漢密爾頓抑郁量表評(píng)分均無(wú)顯著變化，提示該藥不增加抑郁風(fēng)險(xiǎn)[23]。

一項(xiàng)全國(guó)多中心1 574例老年高血壓患者應(yīng)用Zung量表評(píng)分的橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，服用含有低劑量利血平組分的復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)并不引起高血壓患者的焦慮抑郁[16]。另一項(xiàng)研究采用Zung量表評(píng)價(jià)服藥8周、6個(gè)月、12個(gè)月時(shí)患者的精神狀態(tài)，未見(jiàn)抑郁傾向[5]。幾項(xiàng)多中心研究和薈萃分析亦未發(fā)現(xiàn)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)對(duì)精神狀態(tài)有不良影響[5-7]。

4 臨床應(yīng)用建議

4.1 適用人群

該藥建議用于一、二、三級(jí)高血壓患者的初始或聯(lián)合治療。特別適用于老年高血壓患者及難治性高血壓患者。

4.2 用藥建議

常規(guī)使用劑量為1片/d，1次/d，清晨服藥。高齡老年(80歲及以上)及慢性腎功能不全者[30ml/(min·1.73 m2) ≤eGFR<45ml/(min·1.73 m2) ]應(yīng)用本藥時(shí)，建議初始劑量0.5片/d，根據(jù)耐受情況逐漸增至正常劑量。

4.3 聯(lián)合用藥

對(duì)于初始復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)控制不佳者或重度高血壓患者，可考慮聯(lián)合其他降壓藥物，包括鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑等，具有良好的協(xié)同降壓作用。利血平具有輕度減慢心率的作用，與β受體阻滯劑或非二氫吡啶類鈣離子拮抗劑聯(lián)用時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注心率變化。與利尿劑或含利尿劑的固定復(fù)方制劑聯(lián)用時(shí)應(yīng)注意血電解質(zhì)水平的變化。

4.4 禁忌證及其他注意事項(xiàng)

抑郁癥、腎功能障礙[eGFR<30ml/(min·1.73 m2)]者不適合應(yīng)用本藥。

服用該藥后偶見(jiàn)乏力、頭暈、鼻塞等不適，多為一過(guò)性；若上述不適持續(xù)存在，減量或停藥即可消失；長(zhǎng)期使用復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)降壓療效明確且無(wú)不良反應(yīng)的患者，可繼續(xù)維持治療，不必改換其他藥物。

5 總 結(jié)

(1)復(fù)方利血平氨苯蝶啶片(O號(hào)?)是我國(guó)自主研發(fā)和生產(chǎn)的一種小劑量單片固定復(fù)方制劑，4種成分通過(guò)三種降壓機(jī)制發(fā)揮降壓作用。

(2)該藥起效快，維持時(shí)間長(zhǎng)，療效肯定，具有良好的短期和中長(zhǎng)期降壓療效，每日一次平穩(wěn)降壓。

(3)患者不良反應(yīng)少，依從性高，耐受性良好。

(4)可作為高血壓患者的初始降壓治療藥物或難治性高血壓患者的聯(lián)合方案優(yōu)選藥物，是臨床常用降壓藥物之一，在中國(guó)高血壓防治工作中發(fā)揮著重要的作用。

利益沖突：無(wú)

共識(shí)顧問(wèn)(按姓氏筆畫(huà)排序)：劉力生(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；范利(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)；胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；韓雅玲(中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)

共識(shí)執(zhí)筆：李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)

共識(shí)專家組成員(按姓氏筆畫(huà)排序)：馬志毅(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；方寧遠(yuǎn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院)；王青(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院)；王艷玲(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；王鴻懿(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；王森林(北京市密云區(qū)醫(yī)院)；王增武(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；皮林(北京市垂楊柳醫(yī)院)；叢洪良(天津市胸科醫(yī)院)；劉力生(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；孫寧玲(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；李為民(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；吉訓(xùn)明(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；劉東霞(河北省人民醫(yī)院)；劉亞娟(北京市密云區(qū)醫(yī)院)；華琦(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；曲鵬(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)；許立慶(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；張小玲(安徽省立醫(yī)院)；楊天倫(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)；陳偉偉(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；吳兆蘇(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；張宇清(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；陳步星(首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院)；何青(北京醫(yī)院)；陳曉平(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；李艷芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；吳海英(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；張維君(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；陳魯原(廣東省人民醫(yī)院)；陳源源(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；張新軍(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；張馥敏(江蘇省人民醫(yī)院)；范利(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)；范振興(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；苑曉燁(河北省人民醫(yī)院)；楊躍進(jìn)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；趙興山(北京市積水潭醫(yī)院)；胡亦新(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)；洪昭光(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；趙興勝(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院)；趙雪燕(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；胡喜田(石家莊市第一醫(yī)院)；祝之明(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院)；郭藝芳(河北省人民醫(yī)院)；郭彩霞(首都醫(yī)科大學(xué)附屬同仁醫(yī)院)；徐成斌(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；袁洪(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)；唐海沁(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；高海青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)；徐耕(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院)；崔煒(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)；黃振文(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；謝良地(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；董波(山東省立醫(yī)院)；程曉曙(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；蔡軍(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；譚靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)

共識(shí)修訂版專家組成員(按姓氏筆畫(huà)排序)：王青(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院)；王勝煌(寧波市第一醫(yī)院)；方寧遠(yuǎn)(上海市仁濟(jì)醫(yī)院)；皮林(北京市垂楊柳醫(yī)院)；孫寧玲(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；孫英賢(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；叢洪良(天津市胸科醫(yī)院); 盧新政(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；華琦(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；李玉明(天津泰達(dá)國(guó)際心血管病醫(yī)院)；李為民(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；李東寶(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院)；李悅(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；李靜(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；李艷芳(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；劉力生(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；劉云軍(首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院)；劉德平(北京醫(yī)院)；曲鵬(大連醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院)；何青(北京醫(yī)院)；吳海英(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；陳魯原(廣東省人民醫(yī)院)；嚴(yán)曉偉(北京協(xié)和醫(yī)院)；宋莉紅(北京市廣外醫(yī)院)；范利(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)；張新軍(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；張亮清(山西省心血管病醫(yī)院)；趙洛沙(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)；周玉杰(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；胡大一(北京大學(xué)人民醫(yī)院)；郭藝芳(河北省人民醫(yī)院)；郭金成(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京潞河醫(yī)院)；洪昭光(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院)；郭彩霞(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)；胡亦新(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)；黨愛(ài)民(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院)；袁洪(中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院)；高平進(jìn)(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；唐熠達(dá)(北京大學(xué)第三醫(yī)院)；高海青(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)；曹劍(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院)；謝良地(福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；韓清華(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)；韓雅玲(中國(guó)人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)