烏梅丸加減方外洗對維持性血液透析皮膚瘙癢癥患者瘙癢程度及炎性指標(biāo)的影響

林越，王甸紅，白赟，孟祥海，郭文杰，郭丹丹

1.北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 102209；2.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

慢性皮膚瘙癢是維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的常見并發(fā)癥。研究顯示，成人MHD 患者中有42%以上經(jīng)歷過中度至極度瘙癢，73%以上的患者表示被皮膚瘙癢所困擾，MHD 患者的瘙癢與死亡風(fēng)險增高相關(guān)[1]。部分患者因瘙癢難忍而煩躁不安、失眠、納差，甚至因抓傷皮膚而產(chǎn)生厭惡情緒，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。目前，關(guān)于MHD 患者慢性皮膚瘙癢的發(fā)病機制尚不明確，研究認(rèn)為與皮膚水分減少、血清中組胺釋放、鈣磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、慢性炎癥反應(yīng)、血清P 物質(zhì)水平升高、透析不充分、周圍神經(jīng)病變等有關(guān)[2]，相關(guān)評價指標(biāo)包括血鈣、血磷、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、β2-微球蛋白（β2-MG）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等[3]。烏梅丸出自《傷寒論》，集酸苦甘辛、寒熱并用、陰陽共調(diào)、氣血兼顧、攻補兼施、剛?cè)嵯酀?、扶正祛邪于一方，臨證應(yīng)用廣泛[4]。筆者采用烏梅丸加減方外洗治療MHD 患者皮膚瘙癢癥，觀察臨床療效及血鈣、血磷、iPTH、β2-MG、CRP、血清P 物質(zhì)等指標(biāo)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月－2020 年6 月北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液凈化中心患者70 例，采用隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各35 例。治療組因入組后未規(guī)律接受治療脫落1 例，因資料收集不全剔除2 例；對照組因資料收集不全剔除1 例。治療組男25 例，女7 例；平均年齡（62.86±12.17）歲；透析時間11～124 個月，平均（43.33±29.82）月；原發(fā)病為糖尿病19 例，慢性腎小球腎炎6 例，高血壓性腎損害2 例，間質(zhì)性腎病2 例，其他3 例；血管通路為自體動靜脈內(nèi)瘺22 例，移植物內(nèi)瘺3 例，頸內(nèi)長期導(dǎo)管7 例。對照組男性26 例，女性8 例；平均年齡（62.19±11.93）歲；透析時間10～96 個月，平均（36.07±22.34）月；原發(fā)病為糖尿病18 例，慢性腎小球腎炎8 例，高血壓性腎損害3 例，間質(zhì)性腎病2 例，其他3 例；血管通路為自體動靜脈內(nèi)瘺24 例，移植物內(nèi)瘺4 例，頸內(nèi)長期導(dǎo)管6 例。2 組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)北京王府中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)（2018AP009）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《腎臟病學(xué)》[5]制定慢性腎臟病及分期標(biāo)準(zhǔn)，估算腎小球濾過率＜15 mL/min?1.73 m2為慢性腎臟病5 期。參照《現(xiàn)代皮膚病學(xué)》[6]，瘙癢癥為僅有皮膚瘙癢而無原發(fā)皮損的皮膚病。

1.3 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[7]及文獻(xiàn)[8]綜合辨證為脾腎陽虛、瘀熱內(nèi)結(jié)、寒熱錯雜證。癥見乏力疲憊，腰膝酸軟，口干，或有嘔惡，納差，大便偏稀或干稀不調(diào)，周身皮膚干燥瘙癢，下半身為甚，常深夜煩躁不得眠，皮膚抓痕、血痂兼見，甚則皮膚呈苔蘚樣變；舌象為舌瘀黯或舌尖紅，舌苔白或滑膩，脈弦細(xì)或沉細(xì)。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；②瘙癢癥狀出現(xiàn)3 個月以上；③年齡25～80 歲；④已規(guī)律血液透析3 個月以上；⑤患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①并發(fā)嚴(yán)重心腦血管疾??；②入組前4 周使用激素類藥物；③入組前2 周使用抗組胺類藥物；④既往有真菌病、皮膚細(xì)菌感染等皮膚病病史；⑤精神障礙、不能配合者。

1.6 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)

試驗期間自行中斷治療、資料收集不全、發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)病例計為剔除病例；未規(guī)律接受治療計為脫落病例。

1.7 治療方法

2 組均行常規(guī)血液透析和西醫(yī)基礎(chǔ)治療。①常規(guī)血液透析：使用德國費森尤斯公司4008S 血透機，碳酸氫鹽透析液和聚砜膜高通量透析器，設(shè)置血流量200～280 mL/min，透析液流速500 mL/min，每次3.5～4 h，每周3 次。使用普通肝素或低分子肝素抗凝。②西醫(yī)基礎(chǔ)治療：優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)、低磷、高熱量飲食，糾正水、電解質(zhì)、酸堿失衡，抗感染，調(diào)整血壓、血糖，糾正貧血、調(diào)節(jié)鈣磷代謝（包括給予含鈣或不含鈣的磷結(jié)合劑口服降磷），補充活性維生素D 及其類似物（如骨化三醇、帕立骨化醇），針對繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)等對癥治療。

對照組在上述治療基礎(chǔ)上予爐甘石洗劑（江蘇鵬鷂藥業(yè)有限公司，批號2008181），搖勻后涂于患處，每日2～3 次，連續(xù)8 周。

治療組在常規(guī)血液透析和西醫(yī)基礎(chǔ)治療上，采用烏梅丸加減方煎劑泡洗雙足。藥物組成：烏梅40 g，細(xì)辛10 g，肉桂6 g，干姜10 g，炮附子10 g，蛇床子30 g，黃芪20 g，當(dāng)歸15 g，赤芍15 g，川芎10 g，黃連10 g，黃柏10 g，白鮮皮30 g，地膚子30 g（北京本草方源股份有限公司）。上藥加水煎取藥液1 L，倒入30 cm×60 cm 塑料袋中，再將塑料袋置于盛有溫水（37～40 ℃）的足浴泡洗桶內(nèi)，保持中藥藥液37 ℃左右。雙足沒入盛有中藥的塑料袋中，使藥液與雙小腿、雙足皮膚表面充分接觸，每次30 min，每日1 次。將無菌紗布完全浸透中藥藥液，濕敷于身體瘙癢最突出部位皮膚表面（破潰皮膚除外），每隔5～10 min 將紗布浸漬藥液，繼續(xù)濕敷，每次30 min，每日1 次，連續(xù)8 周。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 鈣磷代謝指標(biāo)

于治療前后檢測2 組患者血鈣、血磷、iPTH 水平。嚴(yán)格按照血液凈化標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程采血?；颊咄肝銮皠屿o脈內(nèi)瘺者從靜脈端內(nèi)瘺穿刺針處直接抽血，深靜脈置管者先抽取10 mL 血液并丟棄后再抽血樣，避免血標(biāo)本被肝素封管液稀釋。

1.8.2 炎癥因子

采血方法同“1.8.1”，免疫比濁法測定血β2-MG、CRP 水平。嚴(yán)格按照血β2-MG 試劑盒[貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司，批號2618]、CRP 試劑盒[貝克曼庫爾特實驗系統(tǒng)（蘇州）有限公司，批號2370]說明操作。

1.8.3 血清P 物質(zhì)

采血方法同“1.8.1”，ELISA 檢測血清P 物質(zhì)。取人血清P物質(zhì)試劑盒（上海藍(lán)基生物科技有限公司，批號BG200810HUC），于室溫20～25 ℃放置30 min，取出酶標(biāo)板，按標(biāo)準(zhǔn)品次序分別加入100 μL 標(biāo)準(zhǔn)品溶液于空白微孔中?？瞻孜⒖字屑尤?00 μL 樣品，空白對照孔加入100 μL 蒸餾水。在各孔中加入50 μL酶標(biāo)記溶液（不含空白對照孔）。將酶標(biāo)板用封口膠密封后，37 ℃孵育反應(yīng)1 h（孵育箱中保持穩(wěn)定的溫度與濕度）。充分清洗酶標(biāo)板3～5 次，保持各孔有充足水壓（濃縮洗滌液與蒸餾水按1∶100 比例稀釋）。酶標(biāo)板洗滌后用吸水紙徹底拍干。各孔加入顯色劑A 50 μL、顯色劑B 50 μL，20～25 ℃避光反應(yīng)10 min。各孔加入50 μL 終止液，終止反應(yīng)。每個樣本設(shè)3 個復(fù)孔，取平均值。

1.8.4 視覺模擬評分法評分

于治療前后采用視覺模擬評分法（VAS）對2 組瘙癢程度進(jìn)行評分。0 分表示無瘙癢，10 分表示難以忍受的最劇烈瘙癢。由患者標(biāo)出瘙癢程度，測量得到VAS 評分。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《腎臟病學(xué)》[9]制定療效標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)瘙癢癥狀及皮損情況評估療效。顯效：皮膚瘙癢癥狀消失或有微弱瘙癢；有效：皮膚瘙癢癥狀有所改善，盡管有瘙癢但皮損較治療前減少；無效：瘙癢癥狀、皮損等無改善。總有效率（%）＝（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）÷總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以表示，采用t檢驗及秩和檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較

治療組總有效率為93.75%（30/32），對照組為73.53%（25/34），2 組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.028）。見表1。

表1 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者臨床療效比較（例）

2.2 2 組治療前后鈣磷代謝指標(biāo)比較

與本組治療前比較，2 組治療后血鈣水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。與本組治療前比較，2 組治療后血磷水平明顯下降（P＜0.01），治療組治療后血iPTH 水平明顯下降（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組血iPTH 水平明顯低于對照組（P＜0.05），血磷水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3、表4。

表2 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血鈣水平比較（，mmol/L）

表2 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血鈣水平比較（，mmol/L）

表3 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血磷水平比較（，mmol/L）

表3 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血磷水平比較（，mmol/L）

表4 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血iPTH 水平比較（，pg/mL）

表4 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血iPTH 水平比較（，pg/mL）

2.3 2 組治療前后炎癥因子比較

與本組治療前比較，2 組治療后血CRP 水平明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組CRP 水平明顯低于對照組（P＜0.05），見表5。與本組治療前比較，2 組治療后β2-MG 水平無明顯變化（P＞0.05）；2 組治療后β2-MG 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表6。

表5 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血CRP 水平比較（，mg/L）

表5 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血CRP 水平比較（，mg/L）

表6 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血β2-MG 水平比較（，mg/L）

表6 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血β2-MG 水平比較（，mg/L）

2.4 2 組治療前后血清P 物質(zhì)比較

與本組治療前比較，2 組治療后血清P 物質(zhì)水平明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后血清P 物質(zhì)水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表7。

表7 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血清P 物質(zhì)水平比較（，ng/L）

表7 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后血清P 物質(zhì)水平比較（，ng/L）

2.5 2 組治療前后視覺模擬評分法評分比較

與本組治療前比較，2 組治療后VAS 評分明顯降低（P＜0.01）；2 組治療后比較，治療組VAS 評分明顯低于對照組（P＜0.01）。見表8。

表8 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后VAS 評分比較（，分）

表8 2 組MHD 皮膚瘙癢癥患者治療前后VAS 評分比較（，分）

3 討論

MHD 患者常因皮膚瘙癢難忍出現(xiàn)焦慮、抑郁、睡眠障礙等[10]，目前西藥治療主要包括外用藥及口服藥。局部外用皮膚潤滑劑、爐甘石洗劑、辣椒堿乳膏、他克莫司軟膏等均可暫時緩解臨床癥狀，但易復(fù)發(fā)[11]?？诜幇菇M胺藥及新型不含鈣磷結(jié)合劑，如碳酸鑭、司維拉姆，有一定降磷效果，但價格較昂貴，療效有待觀察。近年來，加巴噴丁[12]、普瑞巴林[13]等療效較好，但年齡較大患者可能有嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)。非藥物治療主要包括特殊的透析方式，如高通量透析、血液透析濾過、血液灌流等。有研究顯示，高通量透析＋血液灌流可明顯緩解輕中度皮膚瘙癢，對重度及頑固性皮膚瘙癢有部分緩解作用[14]。高通量透析操作相對簡便，但因血流速和超濾量等原因，部分患者耐受性較差。中藥外用法包括中藥泡足、藥浴、熏蒸及局部外涂等，將中藥成分由毛孔滲入肌膚，有祛風(fēng)降濁止癢之功。多項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，中藥外用治療尿毒癥患者皮膚瘙癢療效明顯，還可提高睡眠質(zhì)量，且不增加液體容量負(fù)荷，無明顯不良反應(yīng)[15-16]。

皮膚瘙癢癥屬中醫(yī)學(xué)“癢風(fēng)”“風(fēng)瘙癢”“血風(fēng)瘡”等范疇。慢性腎功能衰竭血液透析患者體內(nèi)長期處于水、電解質(zhì)、酸堿失衡狀態(tài)，故中醫(yī)辨證非風(fēng)證能一概而論，常虛實并存。常見虛證包括脾腎兩虛、氣血虧虛、陰陽虧虛，實證包括瘀血、熱毒、痰濕及風(fēng)動化熱、化寒[17]。MHD 患者本身脾腎虧虛，加之久病入絡(luò)，瘀血、濁毒之邪壅阻三焦，外溢肌膚導(dǎo)致本虛標(biāo)實、寒熱錯雜之瘙癢[18]。

《傷寒論..辨厥陰病脈證并治》有“厥陰之為病，消渴，氣上撞心，心中疼熱，饑而不欲食，食則吐蛔，下之利不止”，后世將烏梅丸作為厥陰病主方。方中君藥烏梅，味酸性平；臣藥黃連、黃柏助烏梅清相火上擾；當(dāng)歸甘潤微香，補血養(yǎng)陰，與烏梅共同養(yǎng)肝陰、補肝體；佐藥人參、桂枝溫中補虛；附子、細(xì)辛、干姜、花椒補肝腎虛寒，甘緩和中，為使藥。諸藥合用，治療上熱下寒兼虛實錯雜之證[19]。吉躍進(jìn)等[20]文獻(xiàn)研究顯示，烏梅丸被廣泛應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚過敏疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、婦科疾病、心血管系統(tǒng)疾病等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，烏梅可抗氧化，抗過敏，提高機體免疫力，以降低皮膚敏感度和增強體表抗邪作用[21]。本研究重用烏梅40 g，與仲景原方重用烏梅一致，量大力專方能效宏。MHD 皮膚瘙癢癥患者多為慢性病程，考慮到病久多見寒熱錯雜、虛實夾雜之復(fù)雜病機，烏梅丸扶正祛邪、清熱溫陽，多適用于治療慢性病[22]，契合其寒熱錯雜之病機。

MHD 皮膚瘙癢癥是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而非局部皮膚病變。苗艷等[23]研究發(fā)現(xiàn)，MHD 皮膚瘙癢癥患者CRP 水平高于無皮膚瘙癢者，故CRP 可作為評價體內(nèi)微炎癥狀態(tài)指標(biāo)之一。本研究顯示，治療組可明顯降低患者CRP 水平，且與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。iPTH 刺激肥大細(xì)胞增生，皮膚中異位沉著的鈣鹽也可刺激肥大細(xì)胞，引起組胺釋放，進(jìn)而引起瘙癢。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，患者皮膚瘙癢與高鈣血癥、高磷血癥、甲狀旁腺功能異常有直接關(guān)系[24]。本研究顯示，烏梅丸加減方外洗可顯著降低血磷及iPTH，使其盡量接近目標(biāo)值，提示烏梅丸加減方可協(xié)助改善鈣磷代謝指標(biāo)。P 物質(zhì)是一種主要瘙癢介質(zhì)，能夠接受神經(jīng)沖動，并傳遞至無髓C 纖維。有研究表明，皮膚瘙癢癥患者血清中P 物質(zhì)水平較無皮膚瘙癢者明顯升高[25-26]，故P 物質(zhì)水平升高可能是MHD 患者皮膚瘙癢發(fā)生的原因，它可直接或間接調(diào)節(jié)皮內(nèi)神經(jīng)密度，導(dǎo)致表皮內(nèi)神經(jīng)增生引起瘙癢[27]。本研究顯示，2 組治療后均能明顯降低P 物質(zhì)水平，提示可通過降低血清P 物質(zhì)水平改善患者皮膚瘙癢。另外，治療組VAS 評分顯著降低，治療組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，采用烏梅丸加減方外洗可明顯降低MHD 皮膚瘙癢癥患者的炎癥因子水平，改善瘙癢臨床癥狀。外洗并未增加透析患者液體容量負(fù)荷及胃腸道反應(yīng)等。但本研究樣本量較小，且為單中心研究，所得結(jié)論還需進(jìn)一步驗證。