艾滋病疫苗離上市還有多久

探戈

新冠疫苗在不到一年的時間內(nèi)即從實(shí)驗(yàn)室走向市場，注射到全球數(shù)億人的體內(nèi)，為防控新冠肺炎疫情帶來巨大希望。宮頸癌疫苗歷時十多年研發(fā)成功，已在防控宮頸癌等由人乳頭狀瘤病毒引發(fā)的疾病中發(fā)揮重要作用。流感疫苗雖然在費(fèi)力追趕流感病毒不斷變異的腳步，但是多少能為人類帶來幫助。但有一種疫苗在過去30多年里，卻總是讓科學(xué)家在失敗和希望之間徘徊，這就是艾滋病疫苗。

悄然入侵

艾滋病可謂臭名昭著，科學(xué)家直到20世紀(jì)80年代初才弄明白這種病是怎么回事。當(dāng)時，一些紐約、舊金山和西雅圖的同性戀者莫名其妙地死于同一種肺囊蟲肺炎。肺囊蟲肺炎原本只會偶爾感染一些免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損的患者，但是令人奇怪的是，這些同性戀者患病之前并沒有表現(xiàn)出免疫力低下的明顯癥狀。這種病癥最早是在1981年被觀察到的。之后，陸續(xù)有醫(yī)生報(bào)告，一些同性戀者患有一種罕見的名為“卡波西肉瘤”的皮膚癌。由于這些病癥都與同性戀相關(guān)，而且都出現(xiàn)了免疫缺陷癥狀，因此人們最開始將這種疾病命名為“同性戀相關(guān)免疫缺陷”（GRID）。1982年9月，美國疾病控制與預(yù)防中心將該病重新命名為“獲得性免疫缺陷綜合征”，英文縮寫為“AIDS”，中文譯名正是大家所熟知的“艾滋病”。

1983年，法國巴斯德研究所的呂克·蒙塔尼耶教授團(tuán)隊(duì)從艾滋病患者組織中分離出一種新的逆轉(zhuǎn)錄病毒，并證實(shí)該病毒是引發(fā)艾滋病傳播的罪魁禍?zhǔn)?，該研究成果發(fā)表在《科學(xué)》雜志上。2008年，呂克·蒙塔尼耶教授和他的學(xué)生弗朗索瓦絲·巴爾·西諾西因發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒，與發(fā)現(xiàn)人乳頭狀瘤病毒的德國科學(xué)家哈拉爾德·祖爾豪森一起分享了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

艾滋病病毒是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒，呈球形，直徑約為120納米，比人類紅細(xì)胞小60倍左右。這種病毒的可怕之處在于，它們主要感染人類免疫系統(tǒng)相關(guān)細(xì)胞，如輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等。由于這些免疫細(xì)胞是人體產(chǎn)生獲得性免疫的主要參與者，一旦感染艾滋病病毒，這些免疫細(xì)胞將會被病毒“榨干耗盡”，從而使得免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損。

艾滋病病毒結(jié)構(gòu)

那么，艾滋病病毒到底是如何感染人類免疫細(xì)胞的呢？有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，艾滋病病毒的基因組為單鏈RNA。當(dāng)病毒侵入宿主的免疫細(xì)胞后，這些病毒基因組RNA被釋放到免疫細(xì)胞內(nèi)，在病毒自帶的逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下，單鏈RNA被逆轉(zhuǎn)錄成雙鏈DNA，病毒雙鏈DNA隨后進(jìn)入宿主細(xì)胞核內(nèi)，然后在病毒整合酶的催化下，病毒DNA被整合到宿主基因組中，成為宿主基因組的一部分。利用宿主細(xì)胞的基因復(fù)制系統(tǒng)和蛋白合成系統(tǒng)，病毒DNA又被轉(zhuǎn)錄獲得新的病毒單鏈RNA，同時翻譯出組裝新病毒所需的所有結(jié)構(gòu)蛋白和酶。病毒RNA和病毒蛋白組裝成新的病毒顆粒，這些新的艾滋病病毒顆粒逃出被感染的宿主細(xì)胞后繼續(xù)尋找新的免疫細(xì)胞，導(dǎo)致大量被感染的免疫細(xì)胞死亡，艾滋病患者的免疫系統(tǒng)隨之癱瘓，免疫功能也會急劇下降。

由于不健康的性生活、不正規(guī)的輸血、注射吸毒和母嬰傳播等原因，艾滋病迅速成為對人類健康造成巨大威脅的全球公共衛(wèi)生問題。同時，艾滋病病毒潛伏期可長達(dá)數(shù)年甚至十多年。雖然它不如新冠肺炎、埃博拉出血熱等傳染病來得猛烈，但卻一直在人群中潛伏擴(kuò)散。據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，2019年全球艾滋病病毒攜帶者約有3800萬人，死亡病例累計(jì)超過3270萬人。我國的艾滋病病毒攜帶者已超過100萬，近年來在年輕人中呈快速增長趨勢。雖然通過抗病毒治療能很好地控制病情，但是艾滋病仍然給世界各國造成巨大的社會問題和沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，預(yù)計(jì)到2031年，全球每年花在艾滋病治療和預(yù)防上的費(fèi)用將多達(dá)350億美元，是目前的3倍。

由于疫苗在消滅或控制傳染病方面能發(fā)揮巨大作用，很多科學(xué)家在剛剛發(fā)現(xiàn)艾滋病病毒后不久，便立即著手研發(fā)艾滋病疫苗，希望通過疫苗減少艾滋病的傳播，甚至消滅艾滋病。1984年，美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部曾宣布將在2年內(nèi)研制出艾滋病疫苗。但是30多年過去了，盡管全世界科學(xué)家都在不斷努力，每年花費(fèi)高達(dá)8億美元以上的研發(fā)經(jīng)費(fèi)，艾滋病疫苗仍然還在實(shí)驗(yàn)室里徘徊。顯然大家都太過小看艾滋病病毒了。

屢敗屢戰(zhàn)

1987年，美國國立衛(wèi)生研究院啟動了歷史上首個艾滋病疫苗的臨床試驗(yàn)，對此該國衛(wèi)生部官員、科學(xué)家和公眾都很興奮，大家以為很快就能等到艾滋病疫苗上市。之后的30多年間，全球科學(xué)家們開發(fā)的艾滋病疫苗多達(dá)40多個，在美國國立健康研究院旗下臨床試驗(yàn)網(wǎng)站登記已完成的各階段臨床試驗(yàn)就有300多次，但是至今仍沒有一個艾滋病疫苗達(dá)到上市的標(biāo)準(zhǔn)。

大多數(shù)艾滋病疫苗只是開展了早期臨床試驗(yàn)，包括臨床I或II期試驗(yàn)，主要測試健康人群對這些疫苗的耐受性。而疫苗是否具有良好的保護(hù)效果，即有效性，則需要大規(guī)模的臨床III期甚至IV期試驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)。

迄今全世界只有6項(xiàng)有效性臨床試驗(yàn)得以完成，但是僅有一項(xiàng)艾滋病疫苗臨床試驗(yàn)RV144有一定的保護(hù)效果。這次臨床試驗(yàn)是由美國陸軍醫(yī)學(xué)研究和物資司令部發(fā)起的，所用疫苗為聯(lián)合疫苗，由兩種疫苗組成，其中一種是由法國賽諾菲公司開發(fā)的ALVAC疫苗，用于初次免疫;而另一種則是由美國VaxGen公司研發(fā)的AIDSVAX疫苗，用于加強(qiáng)免疫。這兩種疫苗在之前進(jìn)行的獨(dú)立試驗(yàn)中都不能有效預(yù)防艾滋病。研究人員希望兩種疫苗的聯(lián)合免疫能產(chǎn)生較好的保護(hù)效果。該臨床試驗(yàn)開始于2003年，在泰國招募了1.6萬多人，結(jié)果顯示在注射疫苗一年時，試驗(yàn)組的保護(hù)率比未注射疫苗的對照組提高60%以上。到3.5年之后，試驗(yàn)組的保護(hù)率比對照組高出31%。這是迄今最好的艾滋病疫苗有效性臨床試驗(yàn)結(jié)果，不過這種預(yù)防效果仍然未達(dá)到上市標(biāo)準(zhǔn)。

歷經(jīng)30 多年，艾滋病疫苗仍然沒有取得成功。

受到這一結(jié)果的激勵和啟發(fā)，科學(xué)家們在RV144臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)上開展了很多改進(jìn)研究。美國國家過敏癥與傳染病研究所、蓋茨基金會、美國軍方HIV研究項(xiàng)目、法國賽諾菲公司、美國HIV臨床網(wǎng)絡(luò)和瑞士諾華公司等機(jī)構(gòu)聯(lián)合組建了一個艾滋病疫苗合作組織HVTN，針對南非常見的艾滋病病毒C亞型，對所用疫苗、加強(qiáng)免疫程序進(jìn)行了多處調(diào)整，形成了新的免疫方案。該免疫方案于2015年完成了I/IIa期臨床試驗(yàn)，除了采用免疫效果更好的疫苗，還將免疫時間從半年延長到一年，強(qiáng)化免疫也增加了一次，同時增加一個免疫強(qiáng)化劑，結(jié)果顯示該免疫方案能引發(fā)機(jī)體對艾滋病病毒C亞型產(chǎn)生免疫反應(yīng)，效果并不低于RV144。

經(jīng)過評估，該合作組織于2016年年底啟動了該疫苗免疫方案的IIb/III期臨床試驗(yàn)，代號為“HVTN 702”，并在南非招募了年齡在18～35歲之間的5407名志愿者。研究人員希望通過上述調(diào)整，能增加疫苗效價(jià)，延長疫苗作用時間，以期引發(fā)更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，產(chǎn)生更多的中和抗體，以提升該免疫方案的免疫效果，至少與RV144臨床試驗(yàn)中免疫一年時的保護(hù)率（60%）相當(dāng)。不過，盡管這一免疫方案具有較好的安全性，但是實(shí)驗(yàn)組和對照組的艾滋病發(fā)病率并沒有顯著差異，因此這一臨床試驗(yàn)于2020年年初即告終止。

繼續(xù)努力

科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，研發(fā)艾滋病疫苗之所以如此艱難，主要有3個重要原因：一是艾滋病病毒非常善變。僅艾滋病病毒包膜糖蛋白的可能突變形式就達(dá)1.3萬種以上，單個或少數(shù)幾種疫苗很難對付變化莫測的艾滋病病毒。二是艾滋病病毒善于潛伏。它的潛伏期一般為8～10年。病毒感染人體免疫細(xì)胞后，會將病毒遺傳物質(zhì)整合到宿主基因組中，很難清除。三是艾滋病病毒只對人類造成傷害。雖然靈長類動物也有類似的猴免疫缺陷病毒（簡稱SIV），但是卻不發(fā)病，很多艾滋病疫苗在獼猴身上能產(chǎn)生對抗SIV的中和抗體，但是在人體臨床試驗(yàn)中卻不能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和艾滋病病毒的特異抗體，導(dǎo)致原本在動物實(shí)驗(yàn)中效果較好的艾滋病疫苗在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)不佳。

但是全球科學(xué)家們并沒有就此放棄。目前，大多數(shù)國家政府、一些著名的醫(yī)藥公司和眾多科學(xué)家仍然在前赴后繼地參與艾滋病疫苗的研發(fā)競賽。美國強(qiáng)生公司旗下的楊森制藥公司就設(shè)計(jì)了一種更為新穎的馬賽克疫苗，即利用腺病毒載體A26同時表達(dá)2種不同艾滋病病毒亞型的4種抗原，以期獲得更佳的免疫效果。臨床前試驗(yàn)顯示，該疫苗可將獼猴單次暴露艾滋病病毒的感染風(fēng)險(xiǎn)降低94%，而在6次暴露后，該疫苗的保護(hù)率仍可達(dá)到66%。此外，安全性臨床試驗(yàn)則表明該疫苗具有良好的耐受性，并能讓受試者都產(chǎn)生免疫反應(yīng)。目前，一項(xiàng)針對非洲女性和一項(xiàng)針對美洲及歐洲男性及變性人的臨床III期試驗(yàn)正在開展，分別招募2800名健康女性志愿者和3800名健康男性志愿者，以評估該疫苗的有效性。其中，前一個臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2021年結(jié)束。而后一個臨床試驗(yàn)則要持續(xù)到2024年結(jié)束，結(jié)果值得期待。

雖然過去30多年的努力再三證明，研發(fā)艾滋病疫苗不可能一蹴而就，但是隨著科學(xué)家們對艾滋病病毒特點(diǎn)、人體免疫系統(tǒng)與病毒相互作用機(jī)制等方面了解得愈發(fā)透徹，艾滋病疫苗被研制成功的希望也將越來越大。