與病毒賽跑

湯波

在全球新冠肺炎疫情仍在流行的背景下，我國疫情防控措施得力，國內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)較低，但疫情傳播風(fēng)險(xiǎn)依然存在。防控疫情最有效、最經(jīng)濟(jì)的辦法，就是接種疫苗。從新冠病毒襲擾人類社會至今，新冠疫苗以創(chuàng)紀(jì)錄的速度研發(fā)、試驗(yàn)、緊急使用、獲批上市……

?全球疫情失控急盼疫苗

截至2021年4月10日，全球確診的新冠肺炎感染者超過1.34億人，死亡病例超過290萬人。其中，美國是感染人數(shù)和死亡人數(shù)最多的國家，分別達(dá)到3120萬人和56.5萬人。巴西和印度感染人數(shù)均超過1300萬人，這兩個國家死亡人數(shù)分別超過34萬人和16萬人。另外，俄羅斯、英國和意大利的新冠肺炎死亡人數(shù)均超過10萬人。印度、烏克蘭、阿根廷等國的每日新增感染人數(shù)仍然在屢創(chuàng)新高。

在全球疫情無法有效控制的情況下，各國都寄希望于新冠疫苗。大量的研究表明，感染新冠病毒后，康復(fù)者體內(nèi)會不同程度地產(chǎn)生抗體，這些抗體可在體內(nèi)中和新冠病毒，使得病毒無法再進(jìn)行感染和傳播。大多數(shù)康復(fù)者可避免再次感染，這屬于被動免疫。當(dāng)然也不排除少數(shù)感染者因?yàn)樽陨砻庖呦到y(tǒng)病變、疫苗失效等問題，在注射疫苗后也無法產(chǎn)生可中和病毒的抗體，這些人可能會再次感染新冠病毒，但是整體上二次感染的概率非常低。

新冠疫苗是針對新冠病毒開發(fā)的疫苗，屬于主動免疫。當(dāng)健康人群注射新冠疫苗后，其機(jī)體免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生大量中和抗體，從而獲得對抗新冠病毒的能力。有專家推測，如果一個國家或地區(qū)的居民體內(nèi)產(chǎn)生抗體的人數(shù)達(dá)到70%以上，即有望實(shí)現(xiàn)群體免疫。所謂的群體免疫是根據(jù)病毒的傳播能力，體內(nèi)產(chǎn)生有效中和抗體的病毒感染者或疫苗接種者達(dá)到一定比例時，可對其他未接種疫苗的人群形成免疫保護(hù)，比如因身體原因無法接種疫苗的患者、嬰兒等需要免疫保護(hù)的人群。當(dāng)然，疫苗接種比例越高，實(shí)現(xiàn)群體免疫的可能性就越大。不過值得關(guān)注的是，群體免疫只是說群體感染概率變小，而對那些體內(nèi)無抗體的個體來說，群體免疫則并非護(hù)身符，如果防護(hù)不當(dāng)，一旦與感染者近距離接觸，那么這些人感染新冠病毒的概率仍將非常高。因此對個人來說，要想獲得新冠病毒免疫力，不能天真地期望群體免疫的保護(hù)，自己接種疫苗才是上策。

對于疫情嚴(yán)重的國家和地區(qū)，加快新冠疫苗的研發(fā)速度，并進(jìn)行大規(guī)模疫苗接種，使得擁有新冠抗體的人群比例達(dá)到群體免疫的水平，是控制新冠肺炎疫情的重要選項(xiàng)。據(jù)倫敦大學(xué)學(xué)院（UCL）推算，截至2021年4月12日，73.4%的英國人口將產(chǎn)生新冠病毒抗體，已達(dá)到群體免疫水平。英國曾經(jīng)是歐盟疫情最為嚴(yán)重的國家，在疫苗和藥物的幫助下，每日新增感染者人數(shù)從2021年1月高峰期的6.8萬人減少至目前的2000多人。如果不出現(xiàn)傳染性特別強(qiáng)、原有疫苗無效的新冠變異毒株，那么英國疫情將有望得到有效控制。

當(dāng)然，像我國等疫情控制得較好的國家也不能掉以輕心，加強(qiáng)疫苗研發(fā)和盡可能提高接種率同樣重要。一方面，一旦通過接種疫苗實(shí)現(xiàn)了群體免疫，一些國家或地區(qū)可能不再對新冠病毒采取任何防控措施，國際間的交流也將恢復(fù)正常，屆時像我國等前期疫情防控得力的國家將面臨更大的防控壓力。另一方面，新冠肺炎病毒仍然在不斷變異，在英國、南非等地出現(xiàn)的變異毒株已對獲批上市的疫苗產(chǎn)生一定程度的抗性，即疫苗的有效性將會大打折扣，只有針對新的變異毒株快速研發(fā)相應(yīng)的疫苗，才能跑在病毒的前面。

多管齊下研發(fā)新冠疫苗

新冠肺炎病毒為單鏈正鏈RNA病毒。2020年1月10日，我國科學(xué)家迅速完成了新冠肺炎病毒的基因組測序工作，并將病毒RNA基因組序列上傳至全球共享流感數(shù)據(jù)倡議組織（GISAID）數(shù)據(jù)庫，供全球科學(xué)家共享。幾乎同時，中國、美國、歐盟等國家和地區(qū)相繼開始啟動新冠肺炎疫苗的研發(fā)。

據(jù)倫敦衛(wèi)生和熱帶醫(yī)學(xué)學(xué)院疫苗中心的數(shù)據(jù)表明，截至2021年3月，全球在研的新冠肺炎疫苗超過300種，其中73種處于各種臨床試驗(yàn)階段，包括進(jìn)入臨床III期的16種疫苗。新冠肺炎疫苗的類型主要包括滅活疫苗、mRNA疫苗、病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗等。

滅活疫苗屬于傳統(tǒng)的疫苗，技術(shù)較為成熟，安全性也較好。一般是先對病毒等病原體進(jìn)行培養(yǎng)，用加熱或化學(xué)法（如甲醛）處理，將病毒等病原體殺死，使病原體的致病性和傳染性完全喪失，再制成疫苗。滅活疫苗含有病毒幾乎所有的抗原成分，接種后大多數(shù)抗原分子都可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗體，最接近病毒的自然感染過程。不過，由于抗原分子種類較多，含量不高，其誘導(dǎo)產(chǎn)生的抗體種類非常龐雜，有效抗體含量相對較低，因此滅活疫苗接種一般要求劑量較大，而且要打兩針或兩針以上，以使接種者體內(nèi)產(chǎn)生更多的有效中和抗體。目前，國內(nèi)廣泛接種的百白破疫苗、流行性感冒疫苗、狂犬病疫苗和甲肝疫苗等多屬于滅活疫苗。用于滅活疫苗生產(chǎn)的病毒傳統(tǒng)上是用雞胚來培養(yǎng)，全世界每年約需消耗5億枚雞蛋來生產(chǎn)疫苗。由于雞胚的供應(yīng)量短期內(nèi)無法快速擴(kuò)大，因此這種雞胚病毒培養(yǎng)方法很難應(yīng)對緊急的新冠疫苗生產(chǎn)的需要。不過，目前病毒培養(yǎng)方法一般采用非洲綠猴腎細(xì)胞（Vero），這種細(xì)胞可以在細(xì)胞培養(yǎng)罐中大規(guī)模培養(yǎng)，可以在短時間內(nèi)快速擴(kuò)大培養(yǎng)規(guī)模，以滿足滅活疫苗用量。目前，我國研發(fā)的3款滅活疫苗已獲準(zhǔn)投入大規(guī)模接種中。此外，俄羅斯和印度也各自研發(fā)出了一款滅活疫苗。

新冠疫苗作用原理

幾種主要新冠疫苗

隨著對新冠病毒的日漸了解，科學(xué)家不僅發(fā)現(xiàn)新冠病毒刺突蛋白在病毒入侵宿主細(xì)胞時發(fā)揮了關(guān)鍵作用，而且還發(fā)現(xiàn)刺突蛋白是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和性特異抗體的理想抗原分子。因?yàn)橐坏┬鹿诓《镜拇掏坏鞍妆惶禺惪贵w“封印”，將無法錨定宿主細(xì)胞，當(dāng)然也就無法入侵宿主細(xì)胞進(jìn)行病毒的復(fù)制，從而失去感染能力。因此，各國在開發(fā)mRNA疫苗、病毒載體疫苗和重組蛋白亞單位疫苗等重組疫苗時，其抗原分子大多為刺突蛋白。

mRNA疫苗即一段能編碼抗原分子的信使RNA。這些信使RNA會利用宿主細(xì)胞的蛋白合成系統(tǒng)合成抗原蛋白，從而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異抗體。盡管早在20世紀(jì)90年代初，美國科學(xué)家就提出了mRNA疫苗的概念。不過，在隨后的30年里，mRNA疫苗研發(fā)竟然是屢戰(zhàn)屢敗，直至新冠mRNA疫苗的出現(xiàn)。新冠mRNA疫苗主要成分正是一段能編碼新冠病毒刺突蛋白的信使RNA。為了避免這種信使RNA在進(jìn)入宿主細(xì)胞的過程中被降解，一般要用納米脂質(zhì)顆粒將信使RNA包裹起來。當(dāng)這種納米脂質(zhì)顆粒與宿主細(xì)胞膜融合之后，即可將新冠病毒刺突蛋白mRNA釋放到宿主細(xì)胞中，前者很快借助宿主細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成系統(tǒng)大量合成病毒的刺突蛋白，進(jìn)而誘導(dǎo)人體產(chǎn)生大量的特異抗體。目前，已有輝瑞公司和比昂泰克公司聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2，以及美國摩德納公司開發(fā)的mRNA-1273這兩款mRNA疫苗在美國、歐盟等全球多個國家和地區(qū)獲準(zhǔn)臨床應(yīng)用。

病毒載體疫苗也屬于較為新興的疫苗，是以某種去除復(fù)制元件的非致病性病毒為載體，將某個抗原基因插入到病毒基因組中，讓病毒載體進(jìn)入宿主細(xì)胞后釋放出抗原基因，后者大量合成抗原分子，如新冠病毒的刺突蛋白。最常見的病毒是腺病毒，一般選擇致病性較弱的腺病毒，如A5型腺病毒、A26型腺病毒等，將其復(fù)制酶基因去掉后，這種腺病毒不再具有復(fù)制能力。目前已有4種針對新冠病毒的腺病毒載體疫苗獲得至少一個國家的批準(zhǔn)，包括天津康希諾生物股份公司研發(fā)的新冠疫苗克威莎，采用的是A5型腺病毒，只需要接種一針，即可產(chǎn)生足夠量的抗體。另外3款已上市的病毒載體疫苗包括英國牛津大學(xué)與阿斯利康聯(lián)合研發(fā)的疫苗、美國強(qiáng)生公司的疫苗和俄羅斯加馬列亞傳染病和微生物研究所的疫苗，不過英國和美國的這2種疫苗均因有接種者出現(xiàn)“罕見”的副作用而暫停接種。

重組蛋白亞單位疫苗是利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)重組蛋白或其多肽片段作為抗原，一般不是整個蛋白，而是其中的一個或多個功能多肽片段，因此被稱為“亞單位疫苗”。中國科學(xué)院微生物研究所等單位研發(fā)的新冠重組蛋白亞單位疫苗ZF2001，是用中國倉鼠卵巢細(xì)胞（CHO）重組表達(dá)新冠病毒刺突蛋白中一段負(fù)責(zé)結(jié)合受體的多肽區(qū)域。這種重組蛋白亞單位疫苗，由于不含病毒的完整成分，因此較為安全，不過免疫原性偏低，需要額外添加佐劑，而且需要注射2～3針，才能產(chǎn)生足夠多的抗體。

?多方協(xié)助加快疫苗上市

無論是滅活疫苗，還是重組疫苗，其安全性和有效性都需要經(jīng)過臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。臨床前試驗(yàn)即動物試驗(yàn)，一般在小鼠、大鼠、兔子、貓、狗等動物身上進(jìn)行，驗(yàn)證不同劑量疫苗的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)則是召募健康的志愿者來做人體試驗(yàn)，一般分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ甚至Ⅳ期，分階段擴(kuò)大試驗(yàn)的范圍和人數(shù)。臨床前試驗(yàn)一般需要1～6個月，臨床試驗(yàn)則需要1年以上的時間，試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理和審批需3個月以上，大規(guī)模疫苗生產(chǎn)也需3～6個月。因此，在一切順利的情況下，科學(xué)家預(yù)測新冠病毒疫苗上市需要18個月以上的時間。不過，由于全球新冠肺炎疫情失控急需疫苗，在各國政府、疫苗研發(fā)機(jī)構(gòu)、臨床醫(yī)生和志愿者的通力合作下，十多種新冠疫苗以前所未有的速度完成臨床試驗(yàn)，在1年左右的時間即獲得緊急使用許可或有條件上市許可。

2020年，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了中國國藥集團(tuán)北京生物制品研究所和武漢生物制品研究所研制的2款新冠病毒滅活疫苗的臨床試驗(yàn)。其中，北京生物制品研究所的BBIBP-CorV疫苗臨床I期和II期試驗(yàn)在河南省疾病預(yù)防和控制中心開展，其主要目的是驗(yàn)證疫苗的安全性，以及最優(yōu)劑量和接種間隔。

臨床I期試驗(yàn)共召募到192名健康的志愿者，平均年齡在53.7歲。這些志愿者被分成2組，其中一組志愿者的年齡在18～59歲，另一組則由60歲以上的志愿者組成。2組志愿者又隨機(jī)分成接受含2微克、4微克、8微克總蛋白的滅活疫苗或安慰劑，分2次進(jìn)行肌肉注射，中間間隔28天。結(jié)果顯示，接種第一針滅活疫苗7天時的不良反應(yīng)率為29%，但都是輕度或中度的不良反應(yīng)，如注射部位疼痛、發(fā)燒等，試驗(yàn)期內(nèi)并無嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。到第二次接種后的42天，2個年齡組接種不同劑量的志愿者的中和抗體產(chǎn)生率達(dá)100%。此外，接種4微克和8微克劑量的志愿者中和抗體滴度相當(dāng)，而2微克隊(duì)列的中和抗體滴度則顯著低于另外2個劑量組，因此4微克和8微克2個劑量將是下一個臨床試驗(yàn)重點(diǎn)考察的對象。

臨床II期試驗(yàn)共招募448位志愿者，分成8微克疫苗或安慰劑接種一次、4微克分別間隔14天、21天、28天接種兩次等隊(duì)列。接種第一針滅活疫苗7天時的不良反應(yīng)率為23%，同樣是輕度或中度的不良反應(yīng)，試驗(yàn)期內(nèi)同樣也沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。4微克劑量間隔21天或28天均能產(chǎn)生較高的中和抗體滴度，其中兩次接種間隔21天的4微克劑量組中和抗體滴度更高。

由于我國已很好地控制住了新冠肺炎疫情，因此BBIBP-CorV疫苗臨床III期試驗(yàn)轉(zhuǎn)向海外，相繼在阿聯(lián)酋、阿根廷、埃及、巴基斯坦、帕勞等國家開展，總?cè)藬?shù)超過6萬人。其中，阿聯(lián)酋的臨床III期試驗(yàn)共有3.1萬人參與，免疫程序兩針接種后，疫苗安全性表現(xiàn)良好，疫苗組接種者均產(chǎn)生高滴度抗體，中和抗體陽轉(zhuǎn)率在99 %以上，疫苗針對由新冠病毒感染引起的疾病的保護(hù)效力為86%，對中癥和重癥的預(yù)防率可達(dá)100%。

中國國藥集團(tuán)開發(fā)的新冠病毒滅活疫

在已批準(zhǔn)上市的幾種新冠疫苗中，由美國摩德納公司開發(fā)的mRNA-1273、輝瑞公司和比昂泰克公司聯(lián)合研發(fā)的BNT162b2這兩款mRNA疫苗的保護(hù)率均超過90%，武漢生物制品研究所研制的另一款滅活疫苗WIBP-CorV的保護(hù)率為72.5%，美國強(qiáng)生公司的腺病毒載體疫苗單針注射保護(hù)率只有66%，牛津大學(xué)和阿斯利康公司開發(fā)的腺病毒載體疫苗保護(hù)率達(dá)到76%。以上這些疫苗的保護(hù)率均超過了世界衛(wèi)生組織規(guī)定的50%的最低要求，因此這些疫苗至少在一個國家獲得上市批準(zhǔn)，有些則在全球多個國家獲批，在新冠肺炎疫情防控中正在發(fā)揮積極作用。

?上市疫苗還需進(jìn)一步監(jiān)測

由于新冠肺炎疫情形勢非常嚴(yán)峻，很多國家加快了新冠疫苗的臨床試驗(yàn)和上市審批程序，相繼批準(zhǔn)了十多個新冠疫苗有條件上市或緊急使用。新冠疫苗從研發(fā)到上市僅用了短短1年左右的時間，無疑創(chuàng)造了疫苗研發(fā)歷史的奇跡。不過即使疫苗上市了，各國政府仍然需要密切監(jiān)測各種新冠疫苗的安全性、真實(shí)保護(hù)率以及針對變異毒株的保護(hù)率等問題。

最近有報(bào)道稱，接種牛津大學(xué)和阿斯利康公司開發(fā)的腺病毒載體疫苗后，有些人出現(xiàn)了較為罕見的血栓癥狀。根據(jù)歐洲藥品管理局統(tǒng)計(jì)，截至2021年4月4日，歐洲經(jīng)濟(jì)區(qū)和英國約有3400 萬人注射了該疫苗，共報(bào)告有222例包括腦靜脈竇血栓和內(nèi)臟靜脈血栓在內(nèi)的血栓病例。大多數(shù)歐洲國家隨后暫停了該疫苗的使用，其中丹麥決定無限期暫停使用。不過，歐洲藥品管理局也指出，接種疫苗后血栓形成的概率并沒有顯著高于血栓的自然發(fā)生率，總體上接種疫苗的好處要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。

目前，各種被批準(zhǔn)上市的新冠疫苗在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出色，那么在真實(shí)世界中能否真正發(fā)揮作用呢？輝瑞公司和以色列衛(wèi)生部的一項(xiàng)最新研究證實(shí)，輝瑞公司與比昂泰克公司聯(lián)合研發(fā)的mRNA疫苗BNT162b2在真實(shí)世界中同樣表現(xiàn)出色。以色列衛(wèi)生部于2021年1月17日至3月6日收集了超過900萬BNT162b2疫苗接種者的數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)該疫苗阻止有癥狀感染、重癥或住院的保護(hù)率高達(dá)97%，阻止無癥狀感染的保護(hù)率也可達(dá)94%，與臨床試驗(yàn)的保護(hù)率相當(dāng)。

截至2021年4月18日，全球已有近5億人次完成第一劑疫苗接種，約有2億人次完成第二劑接種。不過相對于全球78.5億人口來說，目前接種率仍然較低，因此還需要政府、疫苗公司和公眾等各方的共同努力，進(jìn)一步大幅增加疫苗供應(yīng)量和接種率，才有望在全球范圍內(nèi)真正遏制新冠肺炎疫情的持續(xù)流行。