重組人血小板生成素聯(lián)合免疫抑制療法治療兒童重型再生障礙性貧血的臨床研究

張春艷，黃延新

（1.山東省諸城市人民醫(yī)院兒科，山東 濰坊 262200；2.山東省諸城市人民醫(yī)院血液科，山東 濰坊 262200）

免疫抑制治療（IST）是兒童重型再生障礙性貧血（SAA）的常規(guī)治療方法之一[1]，可用于無法進(jìn)行造血干細(xì)胞抑制的SAA 患兒。IST 主要包括抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白（ATG）和環(huán)孢菌素A兩種抑制劑[2]。有研究[3]報(bào)道，IST治療SAA有效率為60.0%～70.0%，可能與造血干細(xì)胞數(shù)量過少、質(zhì)量異常有關(guān)。同時(shí)，IST 治療后SAA 患兒自身骨髓恢復(fù)速度較慢，需長時(shí)間、持續(xù)性輸入血制品維持療效，增加了并發(fā)癥及其他血液傳播性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。因此，改善SAA 患兒的臨床治療方案，減少長期多次血液制品輸入，提高治療的效果和安全性，已成為治療SAA 患兒的重點(diǎn)。血小板生成素（TPO）[4]是一種刺激巨核細(xì)胞生長、分化的內(nèi)源性細(xì)胞因子，可通過調(diào)節(jié)造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞增殖和分化，提高體內(nèi)外周血細(xì)胞數(shù)量。有研究發(fā)現(xiàn)[5]，SAA 臨床治療中加入rhTPO能有效促進(jìn)自身骨髓造血能力，恢復(fù)血象和減少輸血依賴?；诖耍狙芯窟x取2016 年4 月至2019 年4 月本院收治的SAA患兒60例作為研究對象，探究IST+rhTPO治療SAA患兒的臨床療效、血常規(guī)指標(biāo)恢復(fù)情況及不良反應(yīng)發(fā)生率，旨在為臨床上推廣應(yīng)用IST 聯(lián)合rhTPO 治療SAA 患兒提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年4月至2019年4月本院收治的SAA患兒60例作為研究對象，隨機(jī)分為干預(yù)組和對照組，各30例。干預(yù)組男13例，女17例；平均年齡（8.66±3.45）歲；平均病程（3.21±1.58）個(gè)月。對照組男14例，女16例；平均年齡（8.91±2.99）歲；平均病程（3.59±1.67）個(gè)月。兩組年齡、性別、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2014年《兒童獲得性再生障礙性貧血診療建議》[6]確診為SAA；年齡3～14 歲；所有患者家屬均對本研究知情同意，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性骨髓衰竭性疾病、陣發(fā)性血紅蛋白尿、惡性腫瘤等；合并嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾??；存在藥物禁忌證；臨床資料完整。

1.2 方法 對照組采用IST治療。采用兔抗人胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG，美國健贊公司）以3.5 mg/（kg·d）速度緩慢靜注8～12 h，連續(xù)注射5 d。第1天先以2.5 mg兔ATG加入100 mL 0.9%氯化鈉溶液靜脈滴注1 h進(jìn)行過敏試驗(yàn)，無過敏反應(yīng)者可繼續(xù)靜脈滴注剩余ATG。每天在ATG滴注前30 min給予甲潑尼龍4 mg/（kg·d）靜脈滴注抑制可能引起的ATG過敏，并持續(xù)使用至ATG靜脈滴注結(jié)束。

干預(yù)組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用rhTPO：IST 治療方案同對照組。在兔ATG 滴注結(jié)束后1 d 開始給予rhTPO（沈陽三生制藥公司）500 mg/kg，隔天皮下注射，1個(gè)月后根據(jù)兒童血小板（PLT）情況逐漸減量，當(dāng)PLT計(jì)數(shù)穩(wěn)定＞100×109/L時(shí)則可停用rhTPO。無論P(yáng)LT 是否恢復(fù)，rhTPO 使用6 個(gè)月后需立即停用。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組患兒臨床療效、血常規(guī)指標(biāo)情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況。臨床療效采用1987年第四屆全國再生障礙性貧血學(xué)術(shù)會議修訂的療效標(biāo)準(zhǔn)[7]評價(jià)。治愈：貧血和出血消失，白細(xì)胞達(dá)4.0×109/L，血小板達(dá)80×109/L，隨訪1年以上無復(fù)發(fā)；緩解：白細(xì)胞達(dá)3.5×109/L，血小板增加，并維持至少3個(gè)月；明顯進(jìn)步：貧血和出血好轉(zhuǎn)，無需輸血；無效：未達(dá)到上述療效標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（治愈+緩解+明顯進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。血常規(guī)指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)（PLT）、血紅蛋白（Hb）、網(wǎng)織紅細(xì)胞（ARC），分別于治療前、治療后3 個(gè)月、治療后6個(gè)月、治療后12個(gè)月進(jìn)行測量。不良反應(yīng)發(fā)生情況包括感染、血清病、鼻出血、牙齦增生、手震顫等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以“x±s”表示，比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用M（P25，P75）表示，比較采用Z檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 干預(yù)組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒總體治療效果比較[n（%）]

2.2 兩組患兒治療后血常規(guī)指標(biāo)比較 治療3、6個(gè)月后，干預(yù)組患兒PLT、Hb 和ARC 均高于對照組（P＜0.05）；治療12個(gè)月后，兩組患兒PLT、Hb 和ARC 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

表2 兩組患兒治療后血常規(guī)指標(biāo)比較

2.3 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3 討論

兒童SAA 是一種嚴(yán)重和難治的血液學(xué)疾病，主要與T淋巴細(xì)胞異常驅(qū)動(dòng)免疫應(yīng)答反應(yīng)，引起骨髓造血組織為靶器官的免疫損傷，從而引起兒童造血功能減退或消失，可嚴(yán)重威脅患兒生命健康。近年來，有研究[8]證實(shí)，免疫介導(dǎo)造血抑制是SAA發(fā)病的最主要機(jī)制。但單純采用IST治療SAA療效不佳。因此，如何改善IST 治療方案，聯(lián)合其他治療藥物，充分發(fā)揮各藥物治療的協(xié)同作用，降低不良反應(yīng)發(fā)生率是兒童SAA治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

本研究結(jié)果表明，干預(yù)組治療總有效率高于對照組（P＜0.05），提示IST 聯(lián)合rhTOP 能進(jìn)一步提高兒童SAA 治療的效果。IST治療通過清除機(jī)體內(nèi)的異常免疫，使殘留的自身骨髓恢復(fù)造血功能，聯(lián)合TPO可促進(jìn)造血干細(xì)胞增殖，維持造血干細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，減少SAA病情進(jìn)展的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對兒童SAA治療具有重要的臨床意義。治療3、6個(gè)月后，干預(yù)組PLT、Hb 和ARC 均高于對照組（P＜0.05），提示IST 聯(lián)合rhTOP 治療能有效促進(jìn)SAA 兒童血象恢復(fù)。TPO 是一種造血生長因子，能通過結(jié)合其受體MPL 后特異性刺激機(jī)體巨核系祖細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)PLT的生成、釋放。有研究[9]發(fā)現(xiàn)，TPO受體激動(dòng)劑可用于治療AA，通過促進(jìn)紅系和髓系干細(xì)胞的增殖，促進(jìn)PLT、Hb和ARC的合成。但本研究結(jié)果表明，治療12個(gè)月后，兩組PLT、Hb和ARC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IST 聯(lián)合rhTOP 治療近期療效顯著，但遠(yuǎn)期療效不佳。干預(yù)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），提示IST 聯(lián)合rhTOP 治療安全性更高，表明rhTOP 可減少IST引起的免疫抑制，避免由于免疫低下引起的細(xì)菌、病毒、真菌等微生物感染，提高治療的安全性。

綜上所述，rhTPO 聯(lián)合IST 可提高兒童SAA 治療效果，促進(jìn)血象恢復(fù)，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，值得臨床推廣運(yùn)用。