奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療急性腦梗死臨床觀察

張利莎 尚小潔 劉宗瑞 韓雪

急性腦梗死多發(fā)于老年群體，患者多出現(xiàn)不同程度的癥狀，如惡心嘔吐、偏癱、失語、頭暈、頭痛等。急性腦梗死起病急，發(fā)展迅速，治愈率較低，具有較高的病死率、致殘率、發(fā)病率等[1]。急性腦梗死屬于多發(fā)性心腦血管疾病，也被稱為缺血性腦卒中，西藥治療為臨床首選治療方法，如營養(yǎng)神經(jīng)、抗凝、降壓等，具有一定的療效，但是無明顯的改善患者神經(jīng)功能缺損、減少致殘風(fēng)險(xiǎn)的效果[2]。急性腦梗死患者病理發(fā)展過程中，炎癥因子、氧化反應(yīng)、腦動(dòng)脈狹窄等對(duì)疾病均具有較大影響。奧扎格雷鈉可改善大腦組織局部缺血時(shí)的微循環(huán)，減輕血管痙攣，抑制血小板聚集，改善前列環(huán)素（PGI2）和血栓素A2（TXA2）之間的平衡，可促進(jìn)前者的分泌，抑制后者的產(chǎn)生[3]。長春西汀則能夠抑制血小板聚集，擴(kuò)張腦血管[4]。在急性腦梗死治療中，兩種藥物的研究報(bào)道較多，但對(duì)炎癥細(xì)胞因子的研究較少。本研究采用奧扎格雷鈉與長春西汀聯(lián)合治療急性腦梗死患者，探討其有效性及對(duì)相關(guān)因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取2018年10月～2020年12月我院收治的128 例急性腦梗死患者，按用藥不同分為兩組，對(duì)照組64 例，男37 例，女27 例，年齡51～82歲，平均（66.7±16.6）歲；部位：基底節(jié)35 例，腦葉16 例，腦干13 例；合并疾?。焊哐獕?8 例，冠心病32 例，糖尿病19 例，高脂血癥16 例。研究組64 例，男40 例，女24 例，年齡53～84 歲，平均（66.9±16.5）歲；部位：基底節(jié)29 例，腦葉19 例，腦干16 例；合并疾?。焊哐獕?2 例，冠心病35 例，糖尿病16 例，高脂血癥13 例。兩組患者一般資料具有可比性（P>0.05），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者發(fā)病至收治時(shí)間<48h；年齡<85 歲；經(jīng)顱腦CT 掃描診斷，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為急性腦梗死；依從性較好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：存在凝血功能障礙；合并嚴(yán)重臟器功能障礙；意識(shí)障礙、精神障礙；存在腦部大面積梗死；有嚴(yán)重出血情況；對(duì)研究所用藥物過敏；已使用其他類型擴(kuò)血管藥物、降纖藥物、溶栓藥物治療；近期發(fā)生活動(dòng)性出血。

1.2 方法兩組患者均進(jìn)行基礎(chǔ)性藥物治療，包括促進(jìn)大腦循環(huán)、營養(yǎng)腦細(xì)胞、穩(wěn)定斑塊、穩(wěn)壓、降糖、降顱內(nèi)壓、降脂、抗血小板聚集、活血化瘀等。

1.2.1 對(duì)照組 使用奧扎格雷鈉治療，用法與劑量：每天1 次，靜滴，每次500ml 生理鹽水+80mg 奧扎格雷鈉，治療28d。

1.2.2 研究組 使用奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療，奧扎格雷鈉用法與劑量同對(duì)照組；長春西汀用法與劑量：每天1 次，每次500ml 生理鹽水+30mg 長春西汀，治療28d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 比較兩組巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、可溶性細(xì)胞黏附因子（sICAM-1）、認(rèn)知功能、神經(jīng)功能變化情況 采集兩組患者清晨空腹靜脈血6ml，于治療前后各采集1 次，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清M-CSF、sICAM-1 水平進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)兩組患者的認(rèn)知功能、神經(jīng)功能于治療前后各評(píng)估1 次，其中前者采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估，后者采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)估。MoCA 量表滿分30 分，包括交替連線測(cè)驗(yàn)、視結(jié)構(gòu)技能、詞語流暢性、句子復(fù)述、抽象、暗示、定向、命名、延遲回憶、記憶、注意等，患者評(píng)分越高則認(rèn)知功能越好。NIHSS 量表分值為0～45 分，神經(jīng)功能缺損程度重型為31～45 分，中型為16～30 分，輕型為0～15 分，包括共濟(jì)失調(diào)、下肢運(yùn)動(dòng)、上肢運(yùn)動(dòng)、面癱、構(gòu)音、語言、忽視癥、凝視、視野、感覺、意識(shí)水平等。

1.3.2 比較兩組血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平變化情況 采集兩組患者清晨空腹靜脈血6ml，于治療前后各采集1 次，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清VEGF、BDNF、SOD、MDA 水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.3 比較兩組腫瘤壞死因子α（TNF-α）、基質(zhì)金屬蛋白酶-3（MMP-3）水平變化情況 采集兩組患者清晨空腹靜脈血6ml，于治療前后各采集1 次，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血漿TNF-α、MMP-3 水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3.4 比較兩組有效性 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：無效，殘疾程度5 級(jí)以上，與治療前相比，NIHSS 評(píng)分減少≤17%；有效，殘疾程度4 級(jí)，與治療前相比，NIHSS 評(píng)分減少18%～45%；顯著進(jìn)步，殘疾程度1～3 級(jí)，與治療前相比，NIHSS 評(píng)分減少46%～89%；基本痊愈，殘疾程度0 級(jí)，與治療前相比，NIHSS 評(píng)分減少≥90%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，其中計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組M-CSF、sICAM-1、MoCA、NIHSS 變化對(duì)比與治療前相比，兩組治療后MoCA 評(píng)分均升高，M-CSF 水平、sICAM-1 水平、NIHSS 評(píng)分均降低（P<0.05）；研究組治療后MoCA 評(píng)分高于對(duì)照組，M-CSF 水平、sICAM-1 水平、NIHSS 評(píng)分均低于對(duì)照組（P<0.05），見表1。

表1 兩組M-CSF、sICAM-1、MoCA、NIHSS 對(duì)比（±s）

表1 兩組M-CSF、sICAM-1、MoCA、NIHSS 對(duì)比（±s）

注：組內(nèi)比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05

組別 M-CSF（μg/L）sICAM-1（μg/L）MoCA（分）NIHSS（分）對(duì)照組 治療前 946.3±163.0 868.3±144.4 13.8±4.9 26.3±4.0 治療后 748.8±132.1a 678.0±124.4a 18.6±6.7a 14.5±2.5a研究組 治療前 956.4±159.2 870.3±139.4 13.5±4.8 26.0±3.8 治療后 689.2±122.0ab 587.9±100.9ab 22.9±7.7ab 11.3±1.8ab

2.2 兩組VEGF、BDNF、SOD、MDA 水平變化對(duì)比與治療前相比，兩組治療后VEGF、BDNF、SOD 水平均升高，MDA 水平均降低（P<0.05）；研究組治療后VEGF、BDNF、SOD 水平均高于對(duì)照組，MDA 水平低于對(duì)照組（P<0.05），見表2。

表2 兩組VEGF、BDNF、SOD、MDA 水平對(duì)比（±s）

表2 兩組VEGF、BDNF、SOD、MDA 水平對(duì)比（±s）

注：組內(nèi)比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05

組別 VEGF（pg/ml）BDNF（μg/L）SOD（U/L）MDA（mg/L）對(duì)照組 治療前 229.2±36.1 3.8±0.7 78.1±8.0 5.2±0.4 治療后 415.4±48.5a 5.6±0.4a 97.6±10.7a 4.2±0.4a研究組 治療前 230.3±25.5 3.7±0.7 77.8±7.9 5.1±0.4 治療后 499.0±55.1ab 6.5±0.6ab 107.6±10.7ab 3.9±0.3ab

2.3 兩組TNF-α、MMP-3 水平變化對(duì)比治療后，兩組TNF-α、MMP-3 水平均低于治療前（P<0.05）；研究組治療后TNF-α、MMP-3 水平均低于對(duì)照組（P<0.05），見表3。

表3 兩組TNF-α、MMP-3 水平對(duì)比（μg/L，±s）

表3 兩組TNF-α、MMP-3 水平對(duì)比（μg/L，±s）

組別 n TNF-α MMP-3治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 64 121.4±20.3 94.9±17.6 6.7±1.4 4.0±0.8研究組 64 128.9±22.4 71.2±14.1 6.8±1.3 2.5±0.5 t 1.875 14.857 0.156 12.752 P>0.05 <0.05 >0.05 <0.05

2.4 兩組有效性對(duì)比研究組總有效率為82.8%，對(duì)照組為68.8%，研究組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組有效性對(duì)比[n（%）]

3 討論

奧扎格雷鈉通過促進(jìn)腦組織代謝、腦細(xì)胞功能恢復(fù)，對(duì)腦循環(huán)起到改善作用，能夠提升腦供氧量、血流量，選擇性擴(kuò)張病變血管，從而達(dá)到對(duì)半暗帶進(jìn)行搶救的效果[5，6]。此外，奧扎格雷鈉還能夠促進(jìn)血栓分解，抑制血栓形成，降低血黏度，有效抑制血小板聚集，促進(jìn)PGI2 的產(chǎn)生，阻止凝血過程。奧扎格雷鈉屬于強(qiáng)力TXA2 合成酶特異抑制劑藥物[7，8]。

長春西汀是一種保護(hù)神經(jīng)元藥物，可從以下多方面發(fā)揮作用：①抑制過氧化脂質(zhì)的生產(chǎn)，清除氧自由基，對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載損傷起到防止作用，阻滯Ca2+和Na+通道，藥效直接作用于神經(jīng)元，防止缺氧損傷；抑制過量釋放谷氨酸鹽、腺苷攝取，最終起到腦保護(hù)的作用。②顯著提升葡萄糖、氧被大腦的利用率，有效改善神經(jīng)細(xì)胞能量代謝[9，10]。③改善微循環(huán)，降低血粘度，提高紅細(xì)胞的變性能力，抑制血小板聚集，降低AP、LPA 水平，增加腦部血液供應(yīng)，舒張血管平滑肌，選擇性抑制腦磷酸二酯酶活性，改善血液循環(huán)[11，12]。長春西汀是阿撲長春胺酸乙酯制劑，由夾竹桃科小蔓長春花中提取的生物堿合成所得。

本研究對(duì)照組使用奧扎格雷鈉治療，研究組使用奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療。結(jié)果顯示，兩組治療后，M-CSF 水平、sICAM-1 水平均有所降低，且與對(duì)照組相比，研究組治療后的M-CSF 水平、sICAM-1 水平更低。表明與單用奧扎格雷鈉治療相比，奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療更有利于促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。單用奧扎格雷鈉治療，患者腦血流量增加，腦血管得到擴(kuò)張，促進(jìn)產(chǎn)生PGI2，抑制血小板聚集，從而有效抑制凝血過程。聯(lián)合長春西汀治療后，紅細(xì)胞攝入腺苷得到抑制，紅細(xì)胞變形性增加，病理性血黏度升高得到降低，進(jìn)一步抑制血小板聚集，更好地改善大腦微循環(huán)[13]。兩者聯(lián)合使用明顯緩解急性腦梗死患者因腦損傷反應(yīng)因子產(chǎn)生的繼發(fā)性損傷，減少M(fèi)-CSF、sICAM-1 的釋放，進(jìn)一步加速神經(jīng)功能恢復(fù)。結(jié)果顯示，兩組治療后MoCA 評(píng)分均升高，NIHSS 評(píng)分均降低，與對(duì)照組相比，研究組治療后MoCA 評(píng)分更高，NIHSS 評(píng)分更低，進(jìn)一步表明奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療對(duì)腦組織缺血狀態(tài)的改善效果更加明顯，能更快地恢復(fù)患者的神經(jīng)功能，臨床療效更為顯著。

本研究與治療前相比，兩組治療后VEGF、BDNF、SOD 水平均升高，MDA 水平均降低，表明兩組治療后神經(jīng)血管的再生能力均提高，大腦氧化應(yīng)激水平降低；研究組治療后VEGF、BDNF、SOD 水平均高于對(duì)照組，MDA 水平低于對(duì)照組。表明相較于單用奧扎格雷鈉治療，奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療能顯著提升神經(jīng)血管再生能力，更為顯著地降低大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)。奧扎格雷鈉可有效改善缺血區(qū)的能量代謝障礙及微循環(huán)，長春西汀可將葡萄糖代謝轉(zhuǎn)為有氧代謝通路，促進(jìn)葡萄糖通過血腦屏障，提高大腦的缺氧耐受力、氧氣和葡萄糖的攝入及消耗水平，促進(jìn)腦組織新陳代謝，從而降低大腦的氧化應(yīng)激水平，減少自由基對(duì)腦組織的進(jìn)一步破壞[14]。兩者聯(lián)合使用進(jìn)一步挽救缺氧缺血腦組織，恢復(fù)受損的血管，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖，生成大量神經(jīng)營養(yǎng)因子、血管因子，建立側(cè)枝循環(huán)，改善腦微循環(huán)，促進(jìn)神經(jīng)元細(xì)胞再生，提高患者的感覺功能、認(rèn)知功能，改善患者預(yù)后[15]。

本研究顯示，兩組治療后炎癥因子均低于治療前，與對(duì)照組相比，研究組治療后的TNF-α、MMP-3 水平更低。表明相較于單用奧扎格雷鈉治療，聯(lián)合長春西汀后腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷得到有效抑制，神經(jīng)功能有顯著改善，梗死區(qū)炎癥病理損傷、缺血缺氧損傷減輕，有效控制病情發(fā)展，顯著下調(diào)機(jī)體炎癥因子表達(dá)，降低炎癥反應(yīng)。

綜上所述，相較于單用奧扎格雷鈉治療，急性腦梗死患者使用奧扎格雷鈉聯(lián)合長春西汀治療，能有效減輕腦細(xì)胞的氧化損傷，顯著降低炎癥反應(yīng)，神經(jīng)功能恢復(fù)效果更好，治療有效性更高，值得臨床推廣。