雙相障礙急性發(fā)作期患者認(rèn)知功能損害及腸道菌群多樣性變化與躁狂癥狀及認(rèn)知功能的相關(guān)性分析*

李 菲，邵曉惠

1.惠州市第二人民醫(yī)院精神科，廣東 惠州 516000；2.廣州市第一人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000

雙相障礙（BD）屬于臨床上十分常見的精神疾病，患者的情感表現(xiàn)為高漲或低落，此為其主要的臨床癥狀表現(xiàn)。且患者還存在認(rèn)知功能受損，認(rèn)知功能受損是雙相障礙的重要癥狀表現(xiàn)，其存在于不同年齡、不同雙相障礙類型以及不同疾病進(jìn)展期中［1］。有研究發(fā)現(xiàn)，雙相障礙急性發(fā)作期患者的腸道菌群呈現(xiàn)多樣性變化。因患者的認(rèn)知功能受損是雙相障礙的重要癥狀表現(xiàn)，所以為了深入探討雙相障礙患者的腸道菌群多樣性變化與躁狂癥狀及認(rèn)知功能間的相關(guān)性，本次研究對雙相障礙躁狂相患者的認(rèn)知功能進(jìn)行了有效評估，檢測了患者腸道菌群的多樣性變化，現(xiàn)具體報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究組：選取2019年2月—2019年11月于惠州市第二人民醫(yī)院精神科住院的雙相障礙躁狂相患者。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）經(jīng)簡明國際神經(jīng)精神障礙訪談檢查（mini），符合ICD-10精神和行為障礙（雙相障礙）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入院前3個(gè)月未使用過任何精神類藥物者；（2）16歲≤年齡＜66歲者；（3）最近3個(gè)月持續(xù)使用抗生素類藥物≤3 d者；（4）體重指數(shù)（BMI）為18.5～31.0 kg/m2者；（5）飲食情況基本無異者。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）伴有心臟、肝臟、腎臟或胃腸道等軀體性疾病者；（2）符合ICD-10中雙相障礙之外的其他精神疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）具有精神病家族遺傳史者。對照組：選取同期本地區(qū)健康志愿者。納入標(biāo)準(zhǔn):（1）16歲≤年齡＜66歲者；（2）最近3個(gè)月持續(xù)使用抗生素類藥物治療≤3 d者；（3）BMI為18.5～31.0 kg/m2者；（4）飲食情況基本無異者。排除標(biāo)準(zhǔn):（1）伴有心臟、肝臟、腎臟或胃腸道等軀體性疾病者；（2）符合ICD-10中任何一種精神疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；（3）具有精神病家族遺傳史者。本次所有研究對象均已知情并簽署了知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 所有研究對象入組當(dāng)天詢問其病史，進(jìn)行軀體及精神檢查，收集所有研究對象的臨床資料，其中包括其性別、年齡、受教育年限、BMI、吸煙、飲酒、乳制品等飲食情況（其中乳制品對腸道菌群的影響最顯著）。

1.2.2 量表評估 由1名經(jīng)驗(yàn)豐富的精神科主治醫(yī)師采用楊氏躁狂量表（YMRS）和精神分裂癥認(rèn)知功能成套測驗(yàn)共識版（MCCB）對所有患者的躁狂癥狀及認(rèn)知功能進(jìn)行有效評估，YMRS評分≥13分且蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）＜12分入研究組。MCCB量表共包括9項(xiàng)測試，對6個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域（知識、領(lǐng)會、應(yīng)用、分析、綜合和評價(jià)）進(jìn)行評估。（1）信息處理速度：包括連線測驗(yàn)A、符號編碼分測驗(yàn)、范疇流暢測驗(yàn)（動(dòng)物命名）；（2）注意性/警覺性：即持續(xù)操作測驗(yàn)；（3）工作記憶（詞語和非詞語）：字母數(shù)字廣度測驗(yàn)和韋克斯勒記憶量表第三版（空間廣度分測驗(yàn)）；（4）言語學(xué)習(xí)和記憶：即刻回憶；（5）視覺學(xué)習(xí)：簡短視覺空間記憶測驗(yàn)；（6）推理與問題解決能力：神經(jīng)心理評估成套測驗(yàn)；（7）社會認(rèn)知：Mayer-Salovey-Caruso情緒智商測驗(yàn)［2-5］。本研究因測驗(yàn)條件的限制，未對所有患者進(jìn)行持續(xù)性測驗(yàn)；另有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，MCCB不宜應(yīng)用于對BD患者的社會認(rèn)知功能進(jìn)行評估［6］，故本次研究采用了MCCB中的6項(xiàng)測試，包括信息處理速度、注意性/警覺性、工作記憶（詞語和非詞語）、言語學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)、推理與問題解決能力。

1.2.3 糞便標(biāo)本的采集 入組后3 d內(nèi)于晨間對所有研究對象的新鮮糞便標(biāo)本進(jìn)行采集，大約10 g左右，將其置于40 ml無菌采便盒中。糞便采集由1名接受了嚴(yán)格無菌操作培訓(xùn)的相關(guān)人員完成。

1.2.4 糞常規(guī)及糞便隱血的檢驗(yàn) 糞便涂片應(yīng)均勻涂抹，不可使菌體發(fā)生形狀改變。染色時(shí)應(yīng)將革蘭陽性和陰性細(xì)菌著色反差控制好，革蘭陽性菌呈現(xiàn)紫色，革蘭陰性菌呈現(xiàn)淺紅色，且涂片上不能存在渣滓等。涂片查菌群是通過油鏡對染色的糞便涂片菌群像進(jìn)行觀察，通過觀察細(xì)菌總數(shù)的形態(tài)特征、革蘭陽性和陰性桿菌和球菌的比例，有無特別形態(tài)的細(xì)菌增多等對菌群的狀況進(jìn)行綜合性判斷。觀察菌群涂片時(shí)首先需對細(xì)菌總數(shù)進(jìn)行總體觀察。觀察涂片上細(xì)菌的數(shù)量是否增多。糞便中細(xì)菌數(shù)量與腸道菌群處于平衡還是失調(diào)狀態(tài)，一般每油鏡視野細(xì)菌總數(shù)在一個(gè)比較高的值，且變化程度較高，無法進(jìn)行精準(zhǔn)計(jì)數(shù)，同時(shí)也無此必要性?？刹捎帽壤艛?shù)法做出判斷，細(xì)菌總數(shù)過多的情況不多見。菌群失調(diào)時(shí)細(xì)菌總數(shù)多處于正常狀態(tài)、減少或消失，對糞便細(xì)菌總數(shù)進(jìn)行有效評估。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。年齡、受教育年限、BMI、認(rèn)知功能評分為計(jì)量資料以（±s）描述，兩組間計(jì)量資料分析進(jìn)行t檢驗(yàn)。性別、吸煙、飲酒、制品、飲食、主食、油炸、腌制、排便次數(shù)、糞便性質(zhì)為計(jì)數(shù)資料分析進(jìn)行卡方檢驗(yàn)；腸道菌群多樣性變化與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性分析；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組資料比較

研究組共納入樣本30例；對照組25例。納入的55例研究對象，由于有10例未完成MCCB測驗(yàn)，剔除無效病例后，實(shí)際納入研究的有效樣本共45例（有效率81.82%），其中研究組28例；對照組17例。兩組一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組認(rèn)知功能比較

研究組在簡短精神分裂癥認(rèn)知評估及神經(jīng)心理評估成套測驗(yàn)和即刻回憶的得分明顯低于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組認(rèn)知功能比較（±s） 分

表2 兩組認(rèn)知功能比較（±s） 分

組別研究組（n=28）對照組（n=17）tP簡短精神分裂癥認(rèn)知評估32.59±12.55 47.95±13.52-3.87＜0.05神經(jīng)心理評估成套測驗(yàn)1.69±0.68 2.47±0.59-3.92＜0.05即刻回憶18.76±5.62 24.13±4.55-3.33＜0.05

2.3 糞常規(guī)及糞便隱血的檢驗(yàn)結(jié)果

對糞便標(biāo)本同時(shí)做常規(guī)檢驗(yàn)與隱血試驗(yàn)。通過檢驗(yàn)，研究組革蘭陽性桿菌、革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌、革蘭陰性球菌的比例分別為87%、56%、37%、16%，顯著多于對照組的55%、26%、9%、5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），研究組每油浸鏡視野細(xì)菌數(shù)顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 糞常規(guī)及糞便隱血的檢驗(yàn)結(jié)果

2.4 腸道菌群多樣性變化與臨床指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4.1 腸道菌群多樣性與人口學(xué)特征的相關(guān)性分析 對兩組比較中存在顯著差異的菌群多樣性與患者年齡、受教育年限及BMI進(jìn)行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，腸道菌群的多樣性與患者年齡呈正相關(guān)（r=0.39，P＜0.05）。

2.4.2 腸道菌群多樣性與躁狂癥狀嚴(yán)重程度及認(rèn)知功能的相關(guān)性分析 雙歧桿菌屬的多樣性與YMRS總分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.49，P＜0.05）；雙歧桿菌屬的多樣性與信息處理速度評分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.50，P＜0.05）。

3 討論

研究組患者腸道菌群中雙歧桿菌屬的多樣性變化原因可能在于：（1）雙歧桿菌屬在不同疾病中的占比不同可能是其下級分類菌株占比不同造成的，筆者推測，不同疾病患者的腸道菌群與健康人相比，可能均存在雙歧桿菌屬菌株占比的明顯減少。（2）菌群之間存在同生共死或此長彼消、此消彼長的關(guān)系，雙歧桿菌屬的多樣性在不同疾病中占比的不同，可能受與其他菌群間的關(guān)系影響。以往研究報(bào)道，特發(fā)性腸道炎癥性疾病患者相比健康人其腸黏膜相關(guān)的大腸桿菌多樣性明顯提升；其中腸道炎性疾病中的克羅恩病患者腸黏膜中存在侵襲性大腸桿菌，其可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞生成并復(fù)制腫瘤壞死因子（TNF），表明了腸道菌群可能通過炎癥反應(yīng)對雙相障礙躁狂相產(chǎn)生影響。

本次研究結(jié)果顯示，研究組的信息處理速度、言語學(xué)習(xí)和記憶、推理和問題解決能力均明顯低于對照組。一項(xiàng)關(guān)于采用MCCB對我國雙相障礙患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估的研究，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重雙相Ⅰ型障礙患者的信息處理速度、注意警覺性、工作記憶、言語學(xué)習(xí)和記憶、視覺學(xué)習(xí)、推理和問題解決能力均明顯低于健康人。然而，當(dāng)前關(guān)于使用MCCB對雙相障礙躁狂相患者的認(rèn)知功能進(jìn)行評估的研究甚少。其中一項(xiàng)關(guān)于我國雙相障礙躁狂相患者的認(rèn)知功能評估的研究結(jié)果顯示，雙相障礙躁狂相患者的言語學(xué)習(xí)和記憶能力均明顯低于健康人?？偠灾?，本次研究結(jié)果顯示，雙相障礙躁狂相患者存在不同程度的認(rèn)知功能受損。本次研究最后對研究組和對照組存在明顯差異的腸道菌群多樣性變化與患者的躁狂癥狀及認(rèn)知功能間的相關(guān)性進(jìn)行分析。筆者發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌屬的多樣性變化與患者躁狂癥狀的嚴(yán)重程度呈顯著負(fù)相關(guān)。此結(jié)果顯示雙歧桿菌屬可能具有對良好情緒和不良情緒調(diào)節(jié)過程的保護(hù)性，屬于一種腸道有益菌群。除此之外，筆者還發(fā)現(xiàn)雙相障礙躁狂相患者腸道中雙歧桿菌屬的多樣性與簡短精神分裂癥認(rèn)知評估分呈負(fù)相關(guān)，此結(jié)果顯示雙歧桿菌屬可能對雙相障礙躁狂相患者的認(rèn)知功能具有保護(hù)性。已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給小鼠長期喂養(yǎng)雙歧桿菌后，其在物體識別測驗(yàn)和迷宮測驗(yàn)中的分值升高，說明其學(xué)習(xí)和記憶能力獲得提升，說明雙歧桿菌屬可有效改善認(rèn)知功能［7］。最近又有新觀念提出，認(rèn)為腸道菌群是經(jīng)腸腦軸（其中包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、中樞內(nèi)分泌系統(tǒng)及中樞免疫系統(tǒng)）對宿主的認(rèn)知功能產(chǎn)生作用。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群會產(chǎn)生大量的影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的代謝物，例如D-乳酸鹽、氨（NH3）和揮發(fā)性脂肪酸（VFA）。存在認(rèn)知功能受損和神經(jīng)功能缺陷的慢性疲勞綜合癥（CFS）患者其糞便中產(chǎn)生的D-乳酸鹽中腸球菌和鏈球菌的數(shù)量會增多，說明D-乳酸鹽可調(diào)節(jié)患者的認(rèn)知功能。除此之外，另有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，一部分腸道菌群還會產(chǎn)生γ-氨基丁酸（GABA）、5-羥色胺（5-HT）、多巴胺（DA）、腎上腺素、去甲腎上腺數(shù)（NE）和組胺等，這些物質(zhì)可經(jīng)腸道神經(jīng)系統(tǒng)傳遞給至大腦，繼而對患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生不同程度良好或不良影響［8］。當(dāng)前，國內(nèi)外尚未對腸球菌和鏈球菌與患者認(rèn)知功能間的相關(guān)性進(jìn)行研究，筆者計(jì)劃在將來的工作和研究中深入探討這兩種細(xì)菌與患者認(rèn)知功能的相關(guān)性。

綜上所述，本次研究結(jié)果顯示，雙相障礙急性發(fā)作期患者的認(rèn)知功能受損以及腸道菌群發(fā)生了多樣性變化，患者腸道菌群的多樣性變化與其躁狂癥狀及認(rèn)知功能存在相關(guān)性。筆者計(jì)劃在將來的研究中深入探討三者之間的前因后果。