徐敏忠 陳修華
(浙江海森藥業(yè)股份有限公司,浙江 金華 322104)
吡咯烷是一個五元含氮雜環(huán)化合物,可以說是最簡單的生物堿,由于環(huán)的張力較小,穩(wěn)定性較好,吡咯烷衍生物廣泛存在于許多藥物和天然產物中,吡咯烷衍生物是最重要的五元含氮雜環(huán)骨架材料和關鍵結構核,在藥物化學、材料科學和天然產物等領域有著廣泛的應用,例如作為許多藥物的關鍵砌塊或化工中間體,在醫(yī)藥、食品、農藥、日用化學品、涂料、紡織、印染、造紙、感光材料、高分子材料等領域得到了廣泛的應用。如抗菌劑吡咯酸,西他沙星、莫西沙星等[1]-[3]。
吡咯烷傳統(tǒng)的制備可通過羰基化合物與胺的縮合反應,如Knorr 吡咯合成、Hantzsch 吡咯合成,Barton-Zard 反應和Paal-Knorr 反應,但是這些合成方法的反應條件通常是高溫、強酸、強堿等,因此當分子中含敏感基團時,此類方法便不再實用[4]-[6]。除此之外,五元雜環(huán)化合物的合成可通過[3+2]環(huán)加成反應[7]-[11],亞甲胺葉立德(Azomethine ylide,C=N+—C-)作為C+—N—C-型的1,3-偶極子,早在20 世紀60 年代由德國化學家Huisgen 發(fā)現(xiàn)并應用于有機合成中[12]。如今,亞甲胺葉立德參與的[3+2]環(huán)加成反應已成為最普遍的含氮五元雜環(huán)的合成方法之一[13]。本文通過甲亞胺葉立德與烯烴衍生物發(fā)生[3+2]環(huán)加成反應合成了三種吡咯烷并環(huán)小砌塊。
文中所用的試劑均為市售化學純(CP)或分析純(AR)級,無須特別處理,直接使用。產品的純度、粗產物中各組分的含量和反應跟蹤使用氣相色譜儀(Agilent 7890B);有機反應用薄層硅膠板(TLC)跟蹤監(jiān)測。產物純化使用GF254 硅膠,以不同比例的混合有機溶劑作為洗脫劑。
核磁共振在Bruker DRX-400(400 MHz)核磁共振儀上測定,化學位移值以ppm 為單位,以四甲基硅烷(TMS)為內標。
1.化合物2a~2c的制備
將水浴鍋中的冷凍鹽水冷卻至-10℃,稱取1a(8 g,42.5 mmol)溶于DCM(80 mL),置于冰浴冷卻至-10℃,加入三氟乙酸(0.5 g,4.2 mmol),10 min 后緩慢加滴加DCM(10ml)和甲氧甲基三甲硅甲基芐胺(20 g,85 mmol)混合溶液,控制溫度-5℃±3,滴加完畢后緩慢將體系升溫至常溫反應,反應3 小時后開始取樣反應液,用GC 和TCL 點板追蹤反應進程,反應過夜,結束反應加入后,用100 mL 碳酸鉀水溶液淬滅反應,DCM(80 mL×3)萃取3 次,合并DCM 用碳酸鉀水溶液(50 mL×3)萃取3次和飽和食鹽水(50 mL×3)洗滌3 次,無水Na2SO4加入經處理后的料液中干燥2 小時,用45℃左右熱水,旋蒸除去DCM,最后減壓整干,剩余物通過柱色譜(V(石油醚):V(乙酸乙酯)=20:1~ 10:2),得到較純產物2a。
2.化合物3a~3c的制備。2a(12 g,37.3 mmol)溶于60 mL 甲苯中,加入碳酸氫鈉(15.7 g,186.5 mmol)和氯甲酸芐酯(12.7 g,74.6 mmol),將反應體系加熱至回流,反應0.5 小時后取樣反應料液,用GC追蹤反應進程,2 h 反應完成,體系降溫至室溫后,加入80 mL 水和50 mL 乙酸乙酯,分離有機相和水相,有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(80 mL×2)洗2 次和飽和食鹽水(50 mL×2)洗2 次,無水Na2SO4加入經處理后的料液中干燥2 小時,用45℃左右熱水,旋蒸除去DCM,最后減壓整干,剩余物通過柱色譜(V(石油醚 :V(乙酸乙酯)=20:1~ 10:2),得到產物3a。
3.化合物4a~4c的合成。將3a(10 g,27 mmol)溶于50 mL 甲醇中,加入NaOH(2.2 g,55 mmol)和20 mL 水,反應0.5 小時后,取樣反應料液,用GC 和TCL 點板追蹤反應進程,2 h 皂化完成。用50℃左右熱水,旋蒸除去甲醇,最后減壓整干,加入50 mL 水,用稀鹽酸將體系調至中性,DCM(60 mL×3)萃取3 次,合并有機相飽和食鹽水(50 mL×2)洗2 次,無水Na2SO4加入經處理后的料液中干燥2 小時,用45℃左右熱水,旋蒸除去DCM,最后減壓整干,得到產物4a。
本文通過烯烴衍生物與甲亞胺葉立德的[3+2]環(huán)加成反應、芐氧羰基取代、皂化合成了三種吡咯并環(huán)衍生物。該化合物制備工藝簡單,用途廣泛,具有原料便宜易得、路線簡便、易處理、減少了對環(huán)境污染問題及環(huán)保后處理成本、避免了高溫條件下的合成工藝等優(yōu)點,合成的3-羧酸吡咯衍生物性質穩(wěn)定易儲存,可作為小分子砌塊與藥物中間體反應得到新的藥物類似物。