冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙
——冠心病診治領(lǐng)域的黑洞？

黃進(jìn)宇

黃進(jìn)宇，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院胸痛中心、卒中中心主任，心腦血管病診治中心主任。擔(dān)任中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管醫(yī)師分會(huì)及高血壓分會(huì)委員、浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)和浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)副主任委員、浙江省心血管學(xué)會(huì)副理事長(zhǎng)、浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)心血管分會(huì)副主任委員、浙江省醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)副主任委員、杭州市醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員、美國(guó)心臟學(xué)院Fellow等學(xué)術(shù)職務(wù)。在SCI收錄及國(guó)內(nèi)核心期刊以第一或通訊作者發(fā)表論著、綜述及專家述評(píng)60余篇。承擔(dān)和參與多項(xiàng)國(guó)家及省級(jí)重點(diǎn)研發(fā)和自然基金課題。

盡管癥狀和體征與阻塞性動(dòng)脈粥樣硬化心外膜冠狀動(dòng)脈（下稱冠脈）疾病一致，部分冠心病患者包括大約10%的急性心肌梗死患者冠脈造影并未發(fā)現(xiàn)顯著的阻塞性冠脈病變。與此同時(shí)，這些患者運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)結(jié)果常為陽(yáng)性或心臟發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（emission computed tomography，ECT）檢查發(fā)現(xiàn)存在客觀的心肌缺血證據(jù)。研究認(rèn)為冠脈微血管系統(tǒng)是冠脈循環(huán)的主要組成部分之一，但長(zhǎng)期以來(lái)其重要性被臨床低估，因?yàn)槲⒀茉谀壳暗某上窦夹g(shù)中是不可見(jiàn)的，其功能只能間接評(píng)估。事實(shí)上，相當(dāng)一部分（超過(guò)50%）無(wú)血流受限的冠脈病變癥狀的患者存在冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)或功能異常，使血管擴(kuò)張受損，從而導(dǎo)致心肌缺血，這類冠脈病變的疾病群被統(tǒng)稱為冠脈微循環(huán)功能障礙（coronary microvascular dysfunction，CMD）。本文總結(jié)了近年來(lái)有關(guān)CMD的病理生理學(xué)、臨床分型和臨床表現(xiàn)的研究進(jìn)展。

1 概述

CMD一般定義為無(wú)阻塞性冠心病患者發(fā)生的心絞痛、心電圖缺血性改變的臨床綜合征。其病理生理基礎(chǔ)是微血管血管擴(kuò)張受損，導(dǎo)致血流量不能充分增加以匹配心肌氧需要,既往稱為“心臟X綜合征”。CMD在功能上表現(xiàn)為冠脈血流儲(chǔ)備（coronary flow reserve，CFR）減少，即冠脈血流在藥物引起冠脈舒張達(dá)到最大充盈時(shí)的血流量與基礎(chǔ)狀態(tài)下血流量的比值減少。據(jù)報(bào)道，在沒(méi)有心外膜冠脈血流阻塞的情況下，約50%的慢性冠脈綜合征患者和高達(dá)20%的急性冠脈綜合征患者是由微循環(huán)功能和（或）結(jié)構(gòu)異常而引起[1]。

直到晚近，CMD的預(yù)后仍常常被誤認(rèn)為是良性的,而這一判斷往往是臨床醫(yī)生基于冠脈造影結(jié)果這一“金標(biāo)準(zhǔn)”作出的。實(shí)際上，流行病學(xué)調(diào)查資料表明此類患者的心血管事件發(fā)生率并不低，包括心肌梗死、進(jìn)行性心力衰竭、腦卒中，甚至心源性猝死[2-7]。

目前根據(jù)CMD的臨床譜可簡(jiǎn)分為不合并冠脈疾病的冠脈微血管病變、合并非阻塞性冠脈疾病的冠脈微血管病變和合并阻塞性冠脈疾病的冠脈微血管病變?nèi)箢怺8]。

冠脈微循環(huán)由前小動(dòng)脈（直徑＜500 μm）、小動(dòng)脈（＜200 μm）、毛細(xì)血管和小靜脈組成[9]，受限于血管造影成像的分辨率，臨床上目前尚無(wú)一種成像技術(shù)可以直接顯示冠脈微循環(huán)的形態(tài)。因此，其評(píng)價(jià)往往依賴于功能評(píng)估，如非侵入性技術(shù)的正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computed tomography，PET）或侵入性方法如冠脈微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）等。微循環(huán)在調(diào)節(jié)心肌血流中起著至關(guān)重要的作用。心肌氧需求量的增加只能通過(guò)冠脈血流的增加來(lái)滿足，為了防止缺血，心肌代謝活動(dòng)的增加必須與冠脈血流的比例增加相平衡。而流動(dòng)阻力與微血管半徑的四次方呈反比，因此冠脈網(wǎng)絡(luò)中的血流量對(duì)小動(dòng)脈直徑的變化高度敏感，故心肌氧需求的增加主要依賴小動(dòng)脈直徑的快速舒張，從而使冠脈血流增加以匹配心肌氧需求。

2 CMD發(fā)生的病理生理機(jī)制

2.1 肌源性張力 血管平滑肌細(xì)胞張力隨著透壁壓力的增加而增加，以控制毛細(xì)血管壓力。當(dāng)透壁壓力降低時(shí)，平滑肌細(xì)胞張力降低，以維持血流，血管平滑肌對(duì)拉伸的反應(yīng)需要鈣內(nèi)流和鈣增敏過(guò)程。血管平滑肌的激活影響細(xì)胞外基質(zhì)的狀態(tài)，改變細(xì)胞外基質(zhì)與血管平滑肌間力的分布。整合素、連接細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞骨架的膜糖蛋白，均被認(rèn)為在機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)和血管張力修飾中發(fā)揮重要作用。此外，瞬時(shí)受體電位通道家族和G蛋白偶聯(lián)受體也參與血管張力和對(duì)剪切應(yīng)力的反應(yīng)[10]。與心外膜下比較，心內(nèi)膜下的肌源性反應(yīng)減少，從而導(dǎo)致跨壁異質(zhì)性。這可能是心內(nèi)膜下心肌更容易受到缺血性損傷的原因。

2.2 內(nèi)皮細(xì)胞功能 內(nèi)皮細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)[一氧化氮（nitric oxide，NO）、前列腺素和內(nèi)皮衍生的超極化因子]導(dǎo)致血管擴(kuò)張和血管收縮（主要是內(nèi)皮素）。血管擴(kuò)張性機(jī)制在血管活性激動(dòng)劑（緩激肽和乙酰膽堿）或機(jī)械刺激下被激活。受損內(nèi)皮細(xì)胞生成NO的減少也會(huì)增加膠原沉積，減少血管生成和側(cè)支發(fā)育，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致微血管稀疏，即微血管丟失、纖維化和肥大[11]。此外，在正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生抗增殖和抗血栓形成的介質(zhì)，炎癥促進(jìn)內(nèi)皮功能從靜止?fàn)顟B(tài)向激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變，包括血小板激活、脂質(zhì)氧化、白細(xì)胞黏附和遷移，進(jìn)而加速炎癥反應(yīng)。微血管炎癥和NO的減少直接促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖，從而增加纖維連接蛋白和膠原的產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌梗死、壓力超載和心肌病。

2.3 來(lái)自鄰近組織的代謝信號(hào) 線粒體氧化磷酸化給心肌細(xì)胞供能，靜息時(shí)氧攝取增加；在應(yīng)激條件下，通過(guò)增加血流量來(lái)保證供氧，而減少氧分壓（PO2）是血管舒張的最有力刺激。氧化代謝（丙酮酸脫氫酶反應(yīng)和檸檬酸循環(huán)）產(chǎn)生的二氧化碳也可調(diào)節(jié)冠脈血流——冠脈二氧化碳分壓（PCO2）的增加和減少分別導(dǎo)致血管舒張和血管收縮；活性氧（reactive oxygen species，ROS）與心肌耗氧直接相關(guān)，也可引起血管舒張。線粒體內(nèi)產(chǎn)生的H2O2擴(kuò)散至細(xì)胞質(zhì)和肌膜，到達(dá)細(xì)胞外間隙，導(dǎo)致血管平滑肌擴(kuò)張。因此，氧化應(yīng)激是內(nèi)皮功能障礙的一個(gè)重要因素，其最終表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能的喪失和炎癥介導(dǎo)的細(xì)胞黏附內(nèi)皮的增加。此外，加劇氧化應(yīng)激的共患病的存在，如糖尿病等也是微血管功能障礙的進(jìn)一步貢獻(xiàn)者。腺苷被認(rèn)為是冠脈血流的重要介質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn)在低氧條件下，腺苷的產(chǎn)生是繼發(fā)于細(xì)胞內(nèi)三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）活性增強(qiáng)和腺嘌呤核苷酸的水解。腺苷通過(guò)A2受體促進(jìn)血管舒張，激活環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）和ATP敏感性鉀通道（ATP-sensitive potassium channel，KATP），產(chǎn)生K+外流。

2.4 自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響 交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)可直接作用于血管平滑肌細(xì)胞或刺激內(nèi)皮釋放NO來(lái)調(diào)節(jié)動(dòng)脈張力[12]。迷走神經(jīng)控制冠脈血流的生理作用尚不明確。然而，在控制條件下，冠脈內(nèi)灌注乙酰膽堿導(dǎo)致阻力血管擴(kuò)張，血流增加3到4倍。相反，在冠脈粥樣硬化患者中，其反應(yīng)減弱或?qū)е滦耐饽せ蛭⒀芄诿}痙攣。乙酰膽堿對(duì)冠脈內(nèi)皮細(xì)胞的這種作用可用于檢測(cè)內(nèi)皮依賴性冠脈功能。

在靜止?fàn)顟B(tài)下，交感神經(jīng)對(duì)冠脈血管收縮的控制微不足道，其依賴于普遍存在的β-腎上腺素能介導(dǎo)的動(dòng)脈擴(kuò)張和α-腎上腺素能介導(dǎo)的血管收縮之間的平衡，后者的作用相對(duì)有限。在運(yùn)動(dòng)時(shí)，冠脈張力是由冠脈循環(huán)交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素引起的交感神經(jīng)激活，以及循環(huán)中去甲腎上腺素和腎上腺素引起的。β-腎上腺素能激活，主要涉及β2-腎上腺素受體，促進(jìn)冠脈血管擴(kuò)張，以補(bǔ)償心肌耗氧量增加，約占運(yùn)動(dòng)充血的25%[13]。然而，當(dāng)冠脈粥樣硬化內(nèi)皮功能障礙損害冠脈循環(huán)時(shí)，α1-腎上腺素能介導(dǎo)的血管收縮更加強(qiáng)烈，血流減少，可能導(dǎo)致心肌缺血。

3 CMD的臨床分型

CMD有多種臨床分型[9，14]。（1）無(wú)心肌病和冠脈循環(huán)阻塞：微血管重構(gòu)；內(nèi)皮功能障礙；平滑肌功能障礙。（2）有心肌病，無(wú)冠脈循環(huán)阻塞：微血管重構(gòu)；平滑肌功能障礙；外部壓迫；舒張期的灌注時(shí)間減少（肌間壓力上升或者組織水腫加重）；血管壁滲透；血管稀疏；血管周圍纖維化。（3）冠脈循環(huán)阻塞：內(nèi)皮功能障礙；平滑肌功能障礙；管腔阻塞（微栓塞）。（4）醫(yī)源性：管腔阻塞[經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）所致斑塊碎片、血栓形成、炎癥物質(zhì)形成或者機(jī)化纖維造成栓塞]；自主神經(jīng)功能紊亂。盡管很多分型的機(jī)制并不單一，但往往是其中一種機(jī)制起主導(dǎo)作用。肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）和高血壓引起的CMD主要體現(xiàn)在血管結(jié)構(gòu)異常。在這兩種情況下，可觀察到壁間冠脈重塑不良的形態(tài)特征性改變，主要表現(xiàn)為管壁中膜的增厚（主要是平滑肌的肥厚和膠原沉積）和不同程度的內(nèi)膜增厚。但是HCM較高血壓的病變更嚴(yán)重。兩者都是彌漫性的細(xì)小動(dòng)脈重構(gòu)，這些細(xì)小血管彌漫至全部左心室。

4 CMD的臨床表現(xiàn)

4.1 CMD的臨床表現(xiàn)概述 以心肌缺血而無(wú)明顯冠脈狹窄（直徑狹窄＜50%）為臨床表現(xiàn)的情況稱為缺血伴非阻塞性冠脈疾?。╥schemia with no obstructive coronary arteries，INOCA）。有內(nèi)皮功能障礙者約占INOCA的2/3。在這些患者中，以微血管心絞痛（microvascular angina，MVA）為臨床特征的患者占約52%，其定義為在無(wú)明顯心外膜下冠脈阻塞的存在下由CMD導(dǎo)致心肌缺血的臨床表現(xiàn)。而在血管痙攣型心絞痛（vascular ospastic angina，VSA）中以心外膜冠脈痙攣為表現(xiàn)的患者約17%，混合型患者占20%[15-16]。

心肌梗死但不合并阻塞性冠脈疾?。ㄖ饕耐饽す诿}直徑狹窄≥50%）稱為冠脈非阻塞性心肌梗死（myocardial infarction with no obstructive coronary arteries，MINOCA）[17-18]。MINOCA的患病率約為所有1型心肌梗死的10%，在女性表現(xiàn)為非ST段抬高心肌梗死（non ST elevation myocardial infarction，NSTEMI）更常見(jiàn)。以冠脈微血管痙攣為表現(xiàn)的CMD約占MINOCA患者的20%[19]。

CMD可能發(fā)生在無(wú)癥狀的個(gè)人，并可能偶然診斷。心肌缺血的癥狀與心外膜冠脈狹窄引起的癥狀無(wú)法區(qū)分。1/3～2/3的患者表現(xiàn)為典型的勞力性心絞痛，絕經(jīng)后女性比男性更常見(jiàn)[20]。非典型癥狀，包括休息時(shí)胸骨后胸痛或心絞痛，如用力時(shí)呼吸困難，也很常見(jiàn)。硝酸鹽在緩解癥狀方面效果較差，因?yàn)榕c微血管循環(huán)比較，其血管擴(kuò)張作用在心外膜動(dòng)脈更為明顯。

4.2 心外膜對(duì)微循環(huán)的影響 冠脈內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，可能先于梗阻性病變發(fā)展很長(zhǎng)一段時(shí)間。無(wú)局灶性狹窄的彌漫性冠脈粥樣硬化和慢性冠脈狹窄降低沿動(dòng)脈長(zhǎng)度的灌注壓，導(dǎo)致微血管結(jié)構(gòu)和功能改變。這包括狹窄遠(yuǎn)端微血管重構(gòu)和毛細(xì)血管稀疏，以及血管張力控制的改變，可能導(dǎo)致較低灌注壓繼而發(fā)生代償性小動(dòng)脈血管擴(kuò)張受損[21]。從臨床角度看，心外膜狹窄導(dǎo)致的微血管功能損害可能會(huì)削弱心肌血運(yùn)重建術(shù)結(jié)局，并導(dǎo)致約30%的經(jīng)PCI患者心絞痛持續(xù)或復(fù)發(fā)[22]。冠脈重建術(shù)是否較單純的藥物治療提供更好結(jié)局仍存在矛盾的結(jié)果，即使使用冠脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）評(píng)估來(lái)指導(dǎo)血管重建術(shù)也如此。相關(guān)研究表明心外膜動(dòng)脈粥樣硬化可能通過(guò)增加近端動(dòng)脈血流阻力和引起微血管功能障礙而引起缺血癥狀。這某種程度上也解釋了有創(chuàng)血管造影觀察到的梗阻性病變的嚴(yán)重程度與心肌缺血的程度之間的不匹配性[23]。

4.3 冠脈無(wú)復(fù)流CMD在ST段抬高心肌梗死（ST elevation myocardial infarction，STEMI）PCI后心肌損傷的發(fā)生中起重要作用。大約30%～50%的患者接受PCI顯示盡管心外膜冠脈再通，但心肌灌注未恢復(fù)或灌注減少，這種情況稱為“無(wú)復(fù)流”現(xiàn)象[14]。斑塊破裂碎片、炎癥物質(zhì)形成及來(lái)自心外膜的血栓,缺血性損傷與內(nèi)皮血管滲透性增加和腫脹均參與其中。此外，如果壞死區(qū)域的微血管流動(dòng)減少或缺乏，壞死碎片將無(wú)法清除，參與愈合過(guò)程的細(xì)胞和細(xì)胞因子將無(wú)法到達(dá)梗死區(qū)域。這可能會(huì)降低梗死心肌的愈合反應(yīng)，導(dǎo)致壞死區(qū)變薄和擴(kuò)大，不利于左心室重構(gòu)和心力衰竭。雖然無(wú)復(fù)流與不良預(yù)后相關(guān)，但幾乎所有接受PCI的患者均出現(xiàn)不同程度的無(wú)復(fù)流，約50%的患者隨著時(shí)間的推移能自行改善[24]。

4.4 微血管對(duì)心外膜冠脈的影響 除了心外膜動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)微血管內(nèi)皮功能的影響外，近來(lái)還發(fā)現(xiàn)CMD導(dǎo)致心外膜冠脈血栓形成的相反關(guān)系[25]。CMD可能通過(guò)減少血流量促進(jìn)心外膜動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，從而減少壁面切應(yīng)力（wall shear stress，WSS），導(dǎo)致心外膜動(dòng)脈內(nèi)皮功能進(jìn)行性障礙。冠脈微循環(huán)和心外膜動(dòng)脈內(nèi)皮功能障礙可能代表冠脈粥樣硬化發(fā)展的不同階段。在疾病的早期，常規(guī)的心血管危險(xiǎn)因素可能促進(jìn)冠脈微血管內(nèi)皮功能障礙和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。微血管功能障礙可能導(dǎo)致上游心外膜動(dòng)脈WSS減少，從而增加內(nèi)皮炎癥。隨后，微血管內(nèi)皮功能障礙和低WSS可能導(dǎo)致局灶性心外膜病變的進(jìn)展。血管內(nèi)成像證實(shí)了微血管和心外膜動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系，顯示微血管阻力增加與相應(yīng)心外膜動(dòng)脈中具有易損特征的動(dòng)脈粥樣硬化病變患病率增加有關(guān)[26]。

5 冠脈微循環(huán)的評(píng)估

目前尚缺乏技術(shù)手段可以直接測(cè)量人體內(nèi)的微循環(huán)壓力。冠脈微循環(huán)可通過(guò)間接方法予以評(píng)估，這些參數(shù)在正常情況下與冠脈微循環(huán)相關(guān)性較強(qiáng)。

5.1有創(chuàng)方法

5.1.1 CFR冠脈血流速度和冠脈血流量均為用于測(cè)量心外膜冠脈的指標(biāo)，可以和心肌血流量（myocardial blood flow，MBF）一起推算出CFR[27]。冠脈血流擔(dān)負(fù)著為心肌供氧的任務(wù)，當(dāng)氧需增加或在神經(jīng)體液因素的調(diào)節(jié)和藥物作用下，冠脈會(huì)發(fā)生擴(kuò)張，冠脈血流從靜息狀態(tài)增加到充血狀態(tài)。這種冠脈血流增加的能力被稱作CFR。正常情況下，負(fù)荷下冠脈血流可以增加3倍以上。在壓力和氧需發(fā)生改變的情況下冠脈可通過(guò)自我調(diào)節(jié)使基礎(chǔ)血流保持穩(wěn)定狀態(tài)。在一定的生理性壓力范圍內(nèi)，灌注壓可以變化，但冠脈血流保持不變。當(dāng)心外膜冠脈存在著限制血流的病變時(shí)，遠(yuǎn)端的微血管擴(kuò)張以維持靜息狀態(tài)下的基礎(chǔ)血流。管腔狹窄到一定程度可以使冠脈儲(chǔ)備和自我調(diào)節(jié)喪失，因而導(dǎo)致了靜息狀態(tài)下冠脈血流的降低。此外，左心室肥厚、心肌缺血和糖尿病等均可影響微循環(huán)阻力，即便冠脈心外膜血管無(wú)狹窄，也可使冠脈儲(chǔ)備降低。因此，CFR受心外膜冠脈狹窄程度和微循環(huán)功能的雙重影響。盡管CFR對(duì)臨床指導(dǎo)意義很強(qiáng)，比如CFR＜2.0可以判定患者CMD，但是臨床上仍然要考慮性別、年齡的影響。靜息時(shí)刻的MBF還與心功能呈線性相關(guān)，CFR受心肌代謝、舒張時(shí)間和血壓的影響，測(cè)量可重復(fù)性較差。因此，比較不同的患者時(shí)，相對(duì)靜息MBF需要考慮心臟額外做功，尤其是收縮壓和心率。

5.1.2 微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）IMR是近年提出的評(píng)價(jià)心肌微血管功能的新指標(biāo)，其是在心肌微循環(huán)最大充血狀態(tài)下，通過(guò)多普勒壓力導(dǎo)絲同步測(cè)量遠(yuǎn)端冠脈內(nèi)壓力和冠脈內(nèi)彈丸注射生理鹽水的平均傳導(dǎo)時(shí)間，再經(jīng)過(guò)特定的公式計(jì)算得出最終結(jié)果[28]。在心肌最大充血狀態(tài)下，微循環(huán)兩側(cè)的壓力階差為冠脈內(nèi)壓力與中心靜脈壓的差值，將中心靜脈壓忽略不計(jì)，這一壓力階差即為冠脈遠(yuǎn)端壓力（distal arterial pressure，Pd），血流的測(cè)量基于熱稀釋曲線的原理，其參數(shù)平均傳導(dǎo)時(shí)間（mean transit time，Tmn）的倒數(shù)代表流量。因此，采用壓力溫度導(dǎo)絲，在藥物誘發(fā)心肌最大充血狀態(tài)下測(cè)得的Pd和Tmn的乘積即被定義為IMR。IMR是目前較公認(rèn)的定量評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)狀態(tài)的有創(chuàng)指標(biāo)?，F(xiàn)有研究證實(shí)，IMR測(cè)值不受心率、血壓和心肌收縮力等血流動(dòng)力學(xué)變化的影響；一般認(rèn)為IMR＜25～32提示微循環(huán)功能正常。IMR能準(zhǔn)確反映冠脈微血管的功能和心肌組織的灌注水平，不僅是診斷心肌微循環(huán)障礙的“金標(biāo)準(zhǔn)”，還可幫助判斷心功能的恢復(fù)和疾病的預(yù)后，且重復(fù)性良好。IMR可與血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)同時(shí)測(cè)量，綜合評(píng)價(jià)心外膜和微血管組成的冠脈循環(huán)，其測(cè)量可以不受心外膜疾病和側(cè)支循環(huán)的影響。

5.2常見(jiàn)的非侵入性微循環(huán)評(píng)價(jià)方法

5.2.1 經(jīng)胸多普勒超聲心動(dòng)圖 經(jīng)胸冠脈血流顯像技術(shù)作為一種新技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便、安全和可重復(fù)評(píng)價(jià)冠脈血流速度儲(chǔ)備（coronary flow velocity reserve，CFVR）等特點(diǎn)[29]。該方法不受心臟負(fù)荷和形狀的影響，利用腺苷達(dá)到最大充血擴(kuò)張狀態(tài)，為檢測(cè)CFVR并評(píng)價(jià)冠脈微循環(huán)損害提供有效工具。有研究表明經(jīng)胸冠脈血流顯像是準(zhǔn)確有效測(cè)量HCM冠脈血流的方法，可以很好地評(píng)價(jià)冠脈血流儲(chǔ)備。

5.2.2 心肌聲學(xué)造影 心肌聲學(xué)造影是一項(xiàng)較新的技術(shù)。血管內(nèi)注射的微小氣泡，如其直徑小得足夠通過(guò)冠脈微循環(huán)時(shí)，則如同紅細(xì)胞流動(dòng)，滯留在血管內(nèi)空間，使心肌產(chǎn)生無(wú)回聲區(qū)，根據(jù)心肌無(wú)回聲區(qū)的存在與否及其范圍來(lái)評(píng)價(jià)心臟冠脈微循環(huán)狀況[30]。

5.2.3 PET PET被認(rèn)為是定量評(píng)價(jià)冠脈舒縮功能有效和準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)方法。技術(shù)進(jìn)步使得這些測(cè)量能夠被納入常規(guī)PET心肌灌注壓力測(cè)試。成像方案包括靜息和血管擴(kuò)張劑負(fù)荷心肌灌注，且在注入放射性示蹤劑后進(jìn)行，靜息和應(yīng)激圖像的后處理允許量化局部和整體心肌血流量和計(jì)算CFR。新近的數(shù)據(jù)顯示通過(guò)降低的CFR來(lái)量化的冠脈血管功能障礙在已知或疑似冠心病患者中非常普遍，增加了可誘導(dǎo)的心肌缺血和亞臨床心肌損傷的嚴(yán)重程度，并確定主要心血管不良事件高?；颊撸ㄐ脑葱运劳鯷31]。

5.2.4 心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）CMR也可以用類似PET的方法來(lái)量化心肌灌注，但是后處理在技術(shù)上要求很高且耗時(shí)。與PET一樣，成像方案包括靜息和血管擴(kuò)張劑負(fù)荷首過(guò)心肌灌注，且在注射釓基造影劑后進(jìn)行。靜息和應(yīng)激圖像的后處理允許使用半定量[心肌灌注儲(chǔ)備指數(shù)（myocardial perfusion reserve index，MPRI）]或全定量CFR模型對(duì)局部和整體心肌灌注進(jìn)行量化[32]。CMR的優(yōu)點(diǎn)是高空間分辨率，可識(shí)別心肌血流的跨壁表征，且無(wú)電離輻射，同時(shí)能夠?qū)π难芙Y(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行綜合評(píng)估。MPRI已被用于評(píng)估CMD，并被證明可以預(yù)測(cè)預(yù)后，但數(shù)據(jù)仍然有限。

5.2.5 基于CT灌注的可定量檢測(cè)技術(shù) 動(dòng)態(tài)CT掃描在注射碘化造影劑和前瞻性心電描記觸發(fā)之后進(jìn)行，以捕獲造影劑首過(guò)心臟的圖像[33]。筆者所在團(tuán)隊(duì)通過(guò)基于CT灌注掃描下影響心肌微循環(huán)灌注準(zhǔn)確測(cè)量因素的研究，應(yīng)用深度全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的冠脈三維重建方法，并基于計(jì)算流體力學(xué)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)CT-IMR。該研究在浙江省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的資助下已取得一定進(jìn)展，相信在不久的將來(lái)為臨床定量評(píng)價(jià)CMD提供新的手段。

6 小結(jié)

總體而言，CMD的潛在病理生理機(jī)制包括內(nèi)皮功能障礙、平滑肌功能障礙、微血管痙攣、交感神經(jīng)功能障礙、血管重構(gòu)改變，以及代謝反饋受損等。目前，尚無(wú)完美的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型能反映CMD并存的多種病理生理機(jī)制，因而給臨床深入了解和診治帶來(lái)了困難，成為冠心病領(lǐng)域的難點(diǎn)問(wèn)題。也正因如此，這一“黑洞”才更應(yīng)該吸引更多的基礎(chǔ)和臨床工作者聯(lián)手探索。近年來(lái)多模態(tài)活體顯微鏡技術(shù)有了顯著的改進(jìn)，可用來(lái)探測(cè)冠脈微循環(huán)，這為揭開(kāi)其中奧秘提供了進(jìn)一步可能。