基于Mean-Hodgkin-Huxley模型的經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)神經(jīng)元放電的調(diào)控作用研究

韓姍姍，郝曉蔚，龐 娜，袁 毅,*

(1. 河北科技大學(xué) 圖書(shū)館，河北 石家莊 050018；2. 燕山大學(xué) 電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)

0 引言

在腦神經(jīng)科學(xué)的研究和臨床科學(xué)試驗(yàn)中，物理刺激的治療技術(shù)，包括電刺激、光刺激、磁刺激和超聲刺激，發(fā)展十分迅速且發(fā)揮著極其重要的作用。其中，經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation,TMS)利用電磁感應(yīng)產(chǎn)生磁信號(hào)穿透顱骨到達(dá)靶點(diǎn)進(jìn)行刺激達(dá)到調(diào)節(jié)控制的效果。在臨床治療中，這種技術(shù)經(jīng)常被用于神經(jīng)調(diào)控治療神經(jīng)類(lèi)疾病[1]，如抑郁癥、焦慮癥、腦卒中、癲癇和帕金森病等。然而，交變磁信號(hào)在穿透顱骨時(shí)必須遵循拉普拉斯方程，磁場(chǎng)在腦組織中不能夠?qū)崿F(xiàn)毫米級(jí)的有效聚焦，從而導(dǎo)致了它的空間分辨率過(guò)低 (厘米量級(jí))，另外由于磁場(chǎng)的刺激深度僅僅能實(shí)現(xiàn)皮層刺激，所以它的穿透深度不夠，往往不能到達(dá)較深的病灶或需要刺激部位[2]。超聲刺激是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型安全腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，它可以將多束超聲波進(jìn)行聚焦安全地穿透到體內(nèi)，可以進(jìn)行深部刺激且空間分辨率高，同時(shí)還是無(wú)創(chuàng)的。為了彌補(bǔ)經(jīng)顱磁刺激的不足，研究人員提出了經(jīng)顱磁聲刺激(Transcranial magneto-acoustical stimulation,TMAS)[3]。TMAS是一種將聚焦超聲和靜磁場(chǎng)進(jìn)行耦合的神經(jīng)技術(shù)。它作用于神經(jīng)組織或組織液中會(huì)產(chǎn)生刺激電流，該電流對(duì)神經(jīng)元電活動(dòng)進(jìn)行直接調(diào)節(jié)[3-5]。與TMS相比較，TMAS具有更好的空間特異性，它的空間分辨率可以達(dá)到2 mm，在可以達(dá)到要求的刺激深度的同時(shí)做到更好地定位和聚焦刺激。

在神經(jīng)系統(tǒng)中，電信號(hào)經(jīng)過(guò)突觸送到各個(gè)相關(guān)的神經(jīng)元，這些輸入信號(hào)影響神經(jīng)元細(xì)胞膜上離子通道的動(dòng)態(tài)特性[6-8]。將電磁刺激加入到神經(jīng)元的輸入信號(hào)中，能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，同時(shí)可以改變其放電閾值和信息編碼[9]。因此，研究神經(jīng)元與外界刺激之間的關(guān)系不僅有助于對(duì)外界刺激所造成的調(diào)控機(jī)理進(jìn)行揭示和解釋[10-11]，而且在理論上使磁聲刺激調(diào)節(jié)神經(jīng)元活動(dòng)有了可能性[12-13]。

Mean-Hodgkin-Huxley (簡(jiǎn)記為MHH)模型是對(duì)Hodgkin-Huxley (簡(jiǎn)記為HH)模型的改進(jìn)[14]，在快速的高頻刺激周期內(nèi)，HH模型下得到的膜電位以及門(mén)控變量比典型周期下的要短，而MHH模型平均慢變量的動(dòng)態(tài)周期對(duì)離子通道的開(kāi)/關(guān)狀態(tài)的轉(zhuǎn)換率進(jìn)行了數(shù)值積分運(yùn)算，以得到效果更好的動(dòng)作電位圖。文獻(xiàn)[14]已證實(shí)隨著刺激頻率的增加，MHH模型下的膜電位與HH模型下的膜電位平均值更加近似，表明了MHH模型的有效性。本文將TMAS的原理和MHH模型相結(jié)合，分析TMAS下神經(jīng)元的電活動(dòng)。

1 方法

1.1 經(jīng)顱磁聲刺激的物理原理

TMAS的基本原理是超聲波通過(guò)介質(zhì)傳遞到神經(jīng)組織，改變了神經(jīng)組織中離子的運(yùn)動(dòng)狀態(tài)。基于霍爾效應(yīng)的原理，運(yùn)動(dòng)中的正負(fù)離子由于超聲的作用發(fā)生振動(dòng)，并且它們的運(yùn)動(dòng)方向與靜磁場(chǎng)垂直，會(huì)在超聲聚焦的區(qū)域耦合形成調(diào)控所需要的刺激電場(chǎng)和電流Iext，進(jìn)而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生刺激[15-16]。本研究使用笛卡爾坐標(biāo)系，假定壓力波沿著z軸傳播，靜磁場(chǎng)沿著x軸方向，電流密度沿著y軸方向。在笛卡爾坐標(biāo)系中，沿z軸的縱向壓力波服從經(jīng)典的波動(dòng)方程：

(1)

式中，u為離子與其平衡點(diǎn)之間的距離，c0為超聲的傳播速度。超聲波設(shè)定為正弦波時(shí)，通過(guò)求解式 (1)，可以得到沿著z軸方向離子速度

(2)

式中，Vz是最大離子速度。

瞬時(shí)壓力P的值與式(2)中Vz的關(guān)系式為

P=ρc0Vz，

(3)

式中，ρ為組織密度。

超聲與靜磁場(chǎng)在組織中產(chǎn)生的電流密度Jy為[16]

(4)

式中，Bx為靜磁場(chǎng)的強(qiáng)度；σ為電導(dǎo)率，σ=0.5 S/m;φ為相位角，滿(mǎn)足

tanφ=ωπ，

(5)

式中，時(shí)間常數(shù)τ為飛秒級(jí)。一般情況下，超聲頻率f為200～700 kHz，角速度可由ω=2πf算出，因?yàn)閠anφ和φ的值非常小，所以選擇忽略。因此，式(4)化簡(jiǎn)為

Jy≈σVzBxsinωt，

(6)

超聲強(qiáng)度I和壓力P的關(guān)系式為

(7)

結(jié)合上述公式Jy計(jì)算公式整理可得

(8)

式中Jy與Iext相對(duì)應(yīng)，即TMAS對(duì)神經(jīng)組織中的帶電離子產(chǎn)生的能起刺激作用的信號(hào)。

1.2 MHH模型

MHH模型是在HH模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行了一定的改動(dòng)，當(dāng)刺激達(dá)到一定數(shù)值后得到的數(shù)據(jù)與HH模型的相一致，已有文獻(xiàn)證實(shí)了MHH模型的有效性[14]。

下面列出了在刺激作用下HH模型的膜電勢(shì)方程以及進(jìn)行簡(jiǎn)化后的MHH模型的膜電勢(shì)方程：

(9)

(10)

(11)

其中，MHH模型的門(mén)控變量x∈m,n,h滿(mǎn)足

(12)

在仿真時(shí)，式(10)中電流Iext所對(duì)應(yīng)的電流密度為Jy。

表1 Hodgkin-Huxley神經(jīng)元模型的參數(shù)Tab.1 Fixed parameters for Hodgkin-Huxley neuron model

2 仿真結(jié)果

2.1 經(jīng)顱磁聲刺激中刺激電流的幅值和頻率比值為變量

峰峰間期(Interspike interval，ISI)指的是兩個(gè)連續(xù)相鄰的神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢?Action potential，AP)間的時(shí)間間隔；發(fā)放率(Firing rate，F(xiàn)R)是指一個(gè)刺激周期中AP的發(fā)放數(shù)量。當(dāng)電流密度與頻率比(Amplitude-frequency ratio，AFR)為0.02 μA/(cm2·Hz)時(shí)，刺激電流密度為5 μA/cm2,7 μA/cm2,9 μA/cm2時(shí)的電位幅值(Amplitude，AMP)曲線分別對(duì)應(yīng)圖1(a)～(c)。從圖2(a)～(c)中得到在同一AFR下，隨著Jy的增加，AMP與ISI減小，F(xiàn)R增加。

緊接著基于圖2(a)～(c)對(duì)在相同的刺激電流密度Jy下，AFR從0.01～0.04 μA/(cm2·Hz)變化時(shí)，AMF、ISI和FR的變化趨勢(shì)進(jìn)行了分析。

1) 當(dāng)Jy為5 μA/cm2時(shí)，AMF在12.63～14.87 mV之間變化；ISI在13.77～13.89 ms之間變化；FR等于5。

2) 當(dāng)Jy為6 μA/cm2時(shí)，AMF在9.88～11.36 mV之間變化；ISI在12.21～12.57 ms之間變化；FR等于5。

3) 當(dāng)Jy為7 μA/cm2時(shí)，AMF在6.50～7.78 mV之間變化；ISI在11.49～11.85 ms之間變化；FR等于6。

4) 當(dāng)Jy為8 μA/cm2時(shí)，AMF在2.76～3.64 mV之間變化。ISI在10.42～10.66 ms之間變化；FR等于6。

從以上研究分析可知，在相同的刺激電流密度時(shí)，AMF隨著AFR的增加而下降，并且下降的斜率越來(lái)越小;ISI在AFR的增加時(shí)只發(fā)生微小變化，基本保持穩(wěn)定；而膜電勢(shì)的FR隨著AFR的增加幾乎沒(méi)有變化。

圖1 不同幅值下的膜電勢(shì)曲線Fig.1 The membrane potential curve with various amplitudes

圖2 AMP、ISI、FR隨AFR變化的曲線圖Fig.2 AMP,ISI,FR curve with various AFRs

2.2 經(jīng)顱磁聲刺激中刺激電流密度為變量

當(dāng)超聲磁場(chǎng)共同作用下產(chǎn)生的電流密度Jy=7 μA/cm2時(shí)，圖3(a)～(c)表示的分別是AFR為0.01 μA/(cm2·Hz)、0.02 μA/(cm2·Hz)、0.03 μA/(cm2·Hz)的膜電勢(shì)曲線。圖4 (a)～(c)的仿真結(jié)果表明，同一電流密度Jy下隨著AFR的增加，AMP呈現(xiàn)減小趨勢(shì)，ISI基本保持穩(wěn)定變化幅度很小，F(xiàn)R不變。

接下來(lái)本研究根據(jù)圖4(a)～(c)分析了Jy在4～10 μA/cm2變化時(shí)，不同AFR下神經(jīng)元膜電勢(shì)的各種量的變化趨勢(shì)。

1) 當(dāng)AFR=0.01 μA/(cm2·Hz)時(shí)，AMP在-2.16～17.12 mV之間變化；ISI的變化范圍為8.62～15.81 ms；

2) 當(dāng)AFR=0.02 μA/(cm2·Hz)時(shí)，AMP在-5.33～17.18 mV之間變化；ISI的變化范圍為8.50～15.45 ms；

3) 當(dāng)AFR=0.03 μA/(cm2·Hz)時(shí)，AMP在-9.15～14.20 mV之間變化；ISI的變化范圍為8.50～15.33 ms。

以上的結(jié)果以及圖2分析表明，同一AFR下，膜電勢(shì)幅值A(chǔ)MP隨著Jy的增加呈下降趨勢(shì)；ISI隨著Jy的增加逐漸減小且減小趨勢(shì)變緩；隨著Jy的增加，F(xiàn)R呈逐漸增大趨勢(shì)。

圖3 不同AFR下的膜電勢(shì)曲線Fig.3 The membrane potential curve with various AFRs

圖4 AMP、ISI、FR隨幅值ampJ變化的曲線圖Fig.4 AMP,ISI,FR curve with various ampJ

3 結(jié)論