以醫(yī)院登記為基礎(chǔ)的初診未轉(zhuǎn)移肺癌患者的轉(zhuǎn)移部位分布及生存分析

王澤洲，張 揚(yáng)，莫 淼，袁 晶，周昌明，沈 潔，馮小雙，吳浩旋，李 航，葉 挺，胡 鴻，陳海泉，鄭 瑩

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院胸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

肺癌是中國(guó)發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，發(fā)生骨、腦、肺和肝等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是肺癌患者死亡和預(yù)后差的主要原因。美國(guó)2010—2016年診斷的肺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率達(dá)57%，其5年相對(duì)生存率僅為6%［1］。瑞典2002—2010年癌癥登記數(shù)據(jù)顯示，56%的肺癌死者有一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移部位［2］。日本的一項(xiàng)研究［3］顯示，47.3%的非小細(xì)胞肺癌患者在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，進(jìn)一步了解肺癌轉(zhuǎn)移模式以及不同轉(zhuǎn)移部位與預(yù)后的關(guān)系，對(duì)肺癌轉(zhuǎn)移患者的個(gè)體化治療至關(guān)重要。

目前中國(guó)以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記體系很少關(guān)注癌癥的轉(zhuǎn)移情況。一些登記機(jī)構(gòu)會(huì)報(bào)告TNM分期，但這僅記錄了診斷時(shí)有轉(zhuǎn)移的情況，且通常沒有轉(zhuǎn)移部位或轉(zhuǎn)移時(shí)間的數(shù)據(jù)。因?yàn)閷?duì)患者的病情掌握不足與隨訪的缺失，不能掌握治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移的情況，所以具有局限性，而以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記能夠彌補(bǔ)人群登記在這方面的缺陷。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院是一所集醫(yī)療、教學(xué)、科研、預(yù)防為一體的三級(jí)甲等腫瘤?？漆t(yī)院，是上海地區(qū)腫瘤登記的發(fā)源地［4］，建立了國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的以醫(yī)院為基礎(chǔ)的腫瘤登記系統(tǒng)。采用診療病史隨訪、電話隨訪和死因數(shù)據(jù)庫(kù)匹配的主動(dòng)隨訪和被動(dòng)隨訪相結(jié)合的方式，對(duì)患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存情況進(jìn)行全面隨訪。截至目前，該腫瘤登記系統(tǒng)已累積登記了2008—2017年就診的約2萬(wàn)例住院治療肺癌患者的較為完善的臨床和隨訪數(shù)據(jù)［5-6］。本研究旨在通過(guò)分析以醫(yī)院登記為基礎(chǔ)的初診未發(fā)生轉(zhuǎn)移但在隨訪過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者，報(bào)告轉(zhuǎn)移部位分布和轉(zhuǎn)移后的生存狀況，為肺癌患者的治療和生存管理提供真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象納入流程見圖1，基于2008—2017年于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院就診（住院手術(shù)、住院放療或住院化療）的肺癌患者，納入初診未發(fā)生轉(zhuǎn)移但在隨訪過(guò)程中發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者，共計(jì)1490例進(jìn)入本研究。

圖1 研究對(duì)象納入流程圖Fig.1 Flowchart of patients’ recruitment

1.2 資料收集

本研究納入分析的變量包含以下內(nèi)容：性別；診斷時(shí)年齡；病理組織學(xué)亞型；首次治療時(shí)間；轉(zhuǎn)移信息，包括轉(zhuǎn)移部位、轉(zhuǎn)移時(shí)間，在轉(zhuǎn)移部位分布分析中，又進(jìn)一步將轉(zhuǎn)移部位分為單部位轉(zhuǎn)移和多部位轉(zhuǎn)移，或按轉(zhuǎn)移部位細(xì)分為肝轉(zhuǎn)移（單純肝轉(zhuǎn)移、肝臟合并其他部位轉(zhuǎn)移）、肺轉(zhuǎn)移（單純肺轉(zhuǎn)移、肺合并其他部位轉(zhuǎn)移）、骨轉(zhuǎn)移（單純骨轉(zhuǎn)移、骨合并其他部位轉(zhuǎn)移）和腦轉(zhuǎn)移（單純腦轉(zhuǎn)移、腦合并其他部位轉(zhuǎn)移）；結(jié)局相關(guān)信息，包括是否死亡、死亡時(shí)間及末次隨訪時(shí)間等。

研究中患者的轉(zhuǎn)移信息和結(jié)局信息通過(guò)隨訪獲取。隨訪是通過(guò)主動(dòng)隨訪和被動(dòng)隨訪相結(jié)合完成的，共3種手段。首先是病史隨訪，通過(guò)查詢患者在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的診療信息，識(shí)別患者的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、第二原發(fā)、死亡事件，最新診療記錄日期為末次隨訪日期；其次是電話隨訪，在隨訪計(jì)劃規(guī)定的時(shí)間段內(nèi)，患者如沒有就診記錄，則由專職隨訪人員電話聯(lián)系患者或家屬，詢問(wèn)并記錄相關(guān)隨訪信息；第三是死因數(shù)據(jù)鏈接，與各省級(jí)疾病預(yù)防控制中心的腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)鏈接和匹配，獲得患者死亡信息。隨訪周期為至少每年1次，直至死亡發(fā)生終止隨訪。本研究隨訪統(tǒng)計(jì)時(shí)間截至2020年11月1日。詳細(xì)的隨訪計(jì)劃見本團(tuán)隊(duì)前期文章［5-6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

研究診斷時(shí)年齡、性別、診斷時(shí)期和組織學(xué)亞型對(duì)轉(zhuǎn)移分布的影響，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)采用雙側(cè)α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。生存分析終點(diǎn)事件為全死因死亡，如在末次隨訪時(shí)未發(fā)生終點(diǎn)事件或未知終點(diǎn)事件，則在末次隨訪時(shí)間點(diǎn)按刪失數(shù)據(jù)處理，生存時(shí)間定義為從首次轉(zhuǎn)移日期到死亡或刪失日期的時(shí)間。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)采用觀察生存率，即總生存（overall survival，OS）率。根據(jù)組織學(xué)亞型和轉(zhuǎn)移部位分類，應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，并估計(jì)對(duì)應(yīng)轉(zhuǎn)移后的1、3和5年OS率及其95% CI。應(yīng)用COX回歸模型研究診斷時(shí)年齡、性別、組織學(xué)亞型、診斷時(shí)期和不同轉(zhuǎn)移部位對(duì)轉(zhuǎn)移后生存的影響。統(tǒng)計(jì)分析使用R軟件（3.6.0）進(jìn)行計(jì)算。

2 結(jié)果

本研究納入的1490例患者中，男性占65.0%（969例），診斷時(shí)平均年齡為（58.5±9.9）歲，腺癌患者占60.7%（905例）。研究的中位隨訪時(shí)間為40.8個(gè)月，隨訪期間全死因死亡937例。基線特征詳見表1。

表1 2008—2017年肺癌轉(zhuǎn)移患者基本信息Tab.1 Baseline characteristics of lung cancer patients in this study from 2008 to 2017［n (%)］

67.7%的患者僅發(fā)生單部位轉(zhuǎn)移，而32.3%的患者有多部位轉(zhuǎn)移。常見的轉(zhuǎn)移部位依次為骨（33.8%）、腦（33.6%）、肺（22.8%）、肝（12.0%）和腎上腺（3.7%）。單純骨轉(zhuǎn)移患者比例為18.2%，骨合并其他部位轉(zhuǎn)移比例為15.6%；單純腦轉(zhuǎn)移患者比例為22.3%，腦合并其他部位轉(zhuǎn)移比例為11.3%；單純肺轉(zhuǎn)移患者比例為11.6%，肺合并其他部位轉(zhuǎn)移比例為11.2%；單純肝轉(zhuǎn)移患者比例為5.2%，肝合并其他部位轉(zhuǎn)移比例為6.8%；單純腎上腺轉(zhuǎn)移患者比例為1.3%，腎上腺合并其他部位轉(zhuǎn)移比例為2.4%。年輕、女性、小細(xì)胞癌患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移；腺癌更容易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移；年齡大的小細(xì)胞癌患者更容易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移；腎上腺轉(zhuǎn)移在男性患者中更為多見。肺癌轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移部位分布詳見表2。

表2 肺癌轉(zhuǎn)移患者轉(zhuǎn)移部位分布Tab.2 Distribution of metastases in lung cancers［n (%)］

發(fā)生轉(zhuǎn)移后，肺癌轉(zhuǎn)移患者總體的1、3和5年OS率分別為65.5%（95% CI：62.9～68.0）、35.2%（95% CI：32.4～38.0）和21.0%（95%CI：18.2～23.9）。單部位轉(zhuǎn)移患者為65.7%（95% CI：62.5～68.7）、36.3%（95% CI：32.9～39.8）和23.5%（95% CI：20.1～27.2）；多部位轉(zhuǎn)移患者為65.2%（95% CI：60.6～69.4）、32.9%（95% CI：28.2～37.7）和16.4%（95%CI：12.3～21.1）。肺、骨、腦、肝和腎上腺單部位轉(zhuǎn)移患者的1、3和5年OS率分別為65.7%（95%CI：62.5～68.7）、36.3%（95% CI：32.9～39.8）和23.5%（95% CI：20.1～27.2），單部位轉(zhuǎn)移與多部位轉(zhuǎn)移的生存詳見表3。

表3 肺癌轉(zhuǎn)移患者發(fā)生轉(zhuǎn)移后的生存Tab.3 Survival after metastasis in patients with lung cancer metastasis

單部位轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為22.3個(gè)月。其中肺轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為39.3個(gè)月。與肺轉(zhuǎn)移相比，骨（HR=2.258）、腦（HR=1.706）、肝（HR=3.692）和腎上腺（HR=2.408）轉(zhuǎn)移的預(yù)后更差（表4）。

表4 肺癌轉(zhuǎn)移患者不同轉(zhuǎn)移部位死亡的HRTab.4 HR of death at different metastatic sites in patients with lung cancer metastasis

3 討 論

本研究基于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的單中心惡性腫瘤患者長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)庫(kù)，是目前已知國(guó)內(nèi)最大規(guī)模的肺癌患者轉(zhuǎn)移特征與生存狀況研究。為了解中國(guó)肺癌患者治療后的轉(zhuǎn)移和預(yù)后情況提供了真實(shí)世界數(shù)據(jù)，也為患者的個(gè)體化治療提供了參考。

肺癌較常見的轉(zhuǎn)移部位包括骨、腦、肺、肝等?；诿绹?guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（the Surveillance,Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)的研究［7］顯示，美國(guó)肺癌轉(zhuǎn)移患者中發(fā)生骨、腦、肺和肝轉(zhuǎn)移的比例分別約50%、33%、41%和22%，其中單獨(dú)骨、腦、肺和肝轉(zhuǎn)移的比例分別約20%、15%、17%和10%。瑞典家庭癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)［2］數(shù)據(jù)報(bào)告，骨、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、肝和腎上腺轉(zhuǎn)移的比例分別為34%、39%、18%、20%和8%。中國(guó)單中心小樣本研究［8-9］顯示，骨、腦、肺、肝和腎上腺轉(zhuǎn)移的比例分別為39%～45%、20%～23%、16%～29%、15%～18%和7%～12%。本研究患者骨轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移的比例低于美國(guó)人群，與瑞典人群接近；肝轉(zhuǎn)移、腎上腺轉(zhuǎn)移比例略低于瑞典人群；腦轉(zhuǎn)移比例與既往報(bào)道基本一致。

本研究顯示，腦轉(zhuǎn)移在年輕、女性、小細(xì)胞癌患者中更容易發(fā)生；肺轉(zhuǎn)移容易發(fā)生于腺癌；肝轉(zhuǎn)移也在小細(xì)胞癌患者中容易發(fā)生。靶器官的微環(huán)境被認(rèn)為是轉(zhuǎn)移的重要因素［10］。腺癌可能比其他組織學(xué)亞型在含有腺體的組織中更容易生長(zhǎng)，而小細(xì)胞癌可能在含有神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟中具有優(yōu)勢(shì)。在分子水平上，不同的組織學(xué)亞型可能有不同的轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因表達(dá)譜［11-12］。研究表明，老年患者存在細(xì)胞增殖慢［13］、激素濃度和細(xì)胞對(duì)激素的反應(yīng)性改變［14］，以及血管生成受損［15］等可能降低惡性腫瘤攻擊性的機(jī)制。另外，老年患者可能在腦轉(zhuǎn)移發(fā)生之前就已經(jīng)死亡，或轉(zhuǎn)移在患者免疫激活的其他部位被抑制，而腦是免疫特權(quán)部位。年輕患者的生存期更長(zhǎng)，因此增加了發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

不同轉(zhuǎn)移部位患者的預(yù)后具有差異性。常見轉(zhuǎn)移部位中，單純肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后相對(duì)最好，但發(fā)生肺合并其他部位轉(zhuǎn)移患者生存率明顯下降。骨是本研究患者中最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位，其預(yù)后比肺轉(zhuǎn)移更差。骨痛、骨折、脊髓或神經(jīng)受壓癥狀、堿性磷酸酶升高、高鈣血癥是肺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的高危因素［16］。有研究［17］報(bào)告，46%的肺癌骨轉(zhuǎn)移患者會(huì)并發(fā)骨相關(guān)事件。肺癌骨轉(zhuǎn)移患者一旦發(fā)生骨相關(guān)事件，生存期將縮短近一半。隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，腦轉(zhuǎn)移的檢出率也逐漸增高，≤60歲的非鱗狀細(xì)胞癌患者和縱隔淋巴結(jié)腫大（＞2 cm）被認(rèn)為與腦轉(zhuǎn)移率高相關(guān)［18］。由于血腦屏障會(huì)抑制治療藥物進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，所以預(yù)防性顱腦照射可能更能使患者獲益［18］。肝轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后最差，由于肝臟腫瘤微環(huán)境的特異性，目前免疫治療的效果不佳［19］。肝轉(zhuǎn)移如果導(dǎo)致肝臟受損，會(huì)影響人體的解毒和代謝，進(jìn)而影響患者后續(xù)的治療，而且肝臟有雙重血液供應(yīng)，容易造成腫瘤播散，導(dǎo)致病情惡化。肺癌腎上腺轉(zhuǎn)移的研究目前國(guó)內(nèi)尚不多，有研究［20］報(bào)道，肺癌患者同側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶與淋巴系統(tǒng)播散有關(guān)，而對(duì)側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移灶則可能與血液系統(tǒng)有關(guān)。發(fā)生同側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后要好于對(duì)側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移的患者，有研究數(shù)據(jù)［20］顯示，手術(shù)同時(shí)切除原發(fā)肺腫瘤及身體同側(cè)的腎上腺轉(zhuǎn)移灶的患者5年生存率高達(dá)83%，而發(fā)生身體對(duì)側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移的患者5年生存率是0%。

因?yàn)檠芯繉?duì)象構(gòu)成不同，本研究結(jié)果不宜直接與以人群為基礎(chǔ)的腫瘤登記報(bào)告結(jié)果比較，上海市戶籍人口的Ⅳ期肺癌1、3和5年OS率分別為34.0%、9.8%和5.3%［21］，但這也可以從側(cè)面反映通過(guò)規(guī)范治療肺癌可以顯著改善患者的生存預(yù)后。

本研究仍存在若干缺陷：首先，缺少治療方式的信息，缺少診斷時(shí)臨床分期等數(shù)據(jù)，無(wú)法進(jìn)一步分層分析相應(yīng)的生存率。除患者個(gè)體因素、腫瘤相關(guān)因素外，治療相關(guān)因素也對(duì)患者預(yù)后具有顯著影響。若不治療，患者診斷發(fā)現(xiàn)腦、肝轉(zhuǎn)移后的中位生存期均不足3個(gè)月，腎上腺轉(zhuǎn)移也僅為3個(gè)月左右。近年來(lái)對(duì)不同器官轉(zhuǎn)移治療的研究進(jìn)展迅速，預(yù)后逐漸好轉(zhuǎn)，為患者帶來(lái)了長(zhǎng)期生存的希望。例如，立體定向放射治療及各種分子靶向治療等手段綜合治療能使非小細(xì)胞癌腦轉(zhuǎn)移患者生存期明顯延長(zhǎng)［22］；血管生成抑制劑和程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用能夠顯著延長(zhǎng)肺癌肝轉(zhuǎn)移患者的OS和無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）［23］，本研究假設(shè)所有患者均接受了當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療。其次，轉(zhuǎn)移信息的獲取依賴于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院患者復(fù)診記錄，對(duì)于后續(xù)復(fù)診不在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的患者，通過(guò)電話隨訪和死亡信息鏈接，無(wú)法獲取完整的轉(zhuǎn)移發(fā)生的信息，對(duì)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率可能有所低估。第三，患者中位轉(zhuǎn)移后隨訪時(shí)間未滿5年，其5年生存率可能存在偏倚。但鑒于目前基于中國(guó)肺癌患者轉(zhuǎn)移特征的研究較少，本研究結(jié)果具有一定價(jià)值：首先，本研究是目前國(guó)內(nèi)樣本量最大的肺癌患者轉(zhuǎn)移特征與生存狀況研究；其次，本研究通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移時(shí)間和轉(zhuǎn)移部位的記錄，確切地反映患者轉(zhuǎn)移后的真實(shí)生存時(shí)間，減少了偏倚。