WHO胸部腫瘤分類（第5版）中胸膜、心包及胸腺腫瘤部分解讀

武春燕，謝惠康，李 媛

1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院病理科，上海 200433；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，IARC）于2021年5月出版了《WHO胸部腫瘤分類（第5版）》（以下簡稱新版）［1］。與2015年出版的《WHO胸部腫瘤分類（第4版）》（以下簡稱舊版）［2］相比，新版變更了主要章節(jié)的框架，新增和調(diào)整部分疾病的命名和分類，并充實(shí)了流行病學(xué)、病因?qū)W、組織病理學(xué)和分子遺傳學(xué)等相關(guān)內(nèi)容。

1 胸膜及心包腫瘤分類

新版WHO胸膜及心包腫瘤目錄（表1）的調(diào)整主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①新版分類中胸膜及心包腫瘤章節(jié)主要內(nèi)容來源于舊版分類中胸膜腫瘤章節(jié)下胸膜間皮瘤和心臟腫瘤章節(jié)下心包惡性間皮瘤。由于心包間皮瘤與胸膜間皮瘤在分類及形態(tài)學(xué)特征方面完全一致，故在新版分類中予以合并。② 間皮腫瘤新增類型為原位間皮瘤，該腫瘤與腺瘤樣瘤及分化好的乳頭狀間皮腫瘤均歸入良性及浸潤前間皮腫瘤，體現(xiàn)了同一組織來源的腫瘤從良性到原位再到浸潤性病變的進(jìn)展過程。③由于新版分類對于不同部位發(fā)生的同源性腫瘤進(jìn)行了合并，因此舊版分類中胸膜及心包的間葉腫瘤被移至新版分類內(nèi)新增的胸部間葉腫瘤章節(jié)下。

表1 2021版WHO胸膜及心包腫瘤目錄Tab.1 2021 WHO classification of pleura and pericardium tumours

1.1 間皮腫瘤

1.1.1 良性及浸潤前間皮腫瘤

良性及浸潤前間皮腫瘤包含腺瘤樣瘤、高分化乳頭狀間皮腫瘤及原位間皮瘤。新版分類更新內(nèi)容如下：①舊版分類中高分化乳頭狀間皮瘤更名為高分化乳頭狀間皮腫瘤，由于其生長緩慢，且在完整切除后具有良性的臨床病程，因此為避免與彌漫性間皮瘤相混淆而更名，該腫瘤是否為彌漫性間皮瘤的前驅(qū)性病變尚不明確。② 原位間皮瘤，該腫瘤為間皮腫瘤新增的類型，新版分類中定義為侵襲前胸膜表面增生的單層腫瘤性間皮細(xì)胞。原位胸膜間皮瘤以男性患者為主，年齡范圍67～79歲。影像學(xué)或胸腔鏡下無肉眼可見的疾病改變。組織病理學(xué)上，原位間皮瘤表現(xiàn)為單層扁平或立方細(xì)胞的間皮細(xì)胞，可無異型性或僅有輕度異型，亦可為中-重度異型的乳頭狀單層間皮細(xì)胞增生，通常無核分裂象，無浸潤性生長。該診斷具有挑戰(zhàn)性，無法僅依靠病理學(xué)形態(tài)對其作出診斷。BAP1失活和CDKN2A純合子缺失被認(rèn)為是間皮瘤發(fā)生過程中的早期事件，對于臨床表現(xiàn)為不明原因的難治性胸水患者，如影像學(xué)及胸腔鏡未發(fā)現(xiàn)明確病變，免疫組織化學(xué)檢測BAP1表達(dá)缺失和（或）MTAP表達(dá)缺失，以及熒光原位雜交（fluorescencein situhybridization，F(xiàn)ISH）檢測CDKN2A純合子缺失，則有助于原位間皮瘤的診斷。小活檢和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本不適宜用來診斷，最好取多個部位的較大活檢組織（100～200 mm2），并結(jié)合臨床影像學(xué)特征。原位間皮瘤在形態(tài)學(xué)上無法與彌漫性間皮瘤伴有沿著胸膜表面生長的非浸潤性播散相鑒別。近70%的原位間皮瘤隨訪5年后，會進(jìn)展為浸潤性間皮瘤。

1.1.2 間皮瘤

新版分類中所有間皮瘤均為惡性腫瘤，故將舊版分類中“惡性”一詞去除。間皮瘤包含局限性間皮瘤及彌漫性間皮瘤。新版分類中間皮瘤形態(tài)學(xué)的診斷標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化，但對臨床、病理形態(tài)學(xué)特征、免疫組織化學(xué)、分子遺傳學(xué)、治療及預(yù)后方面的內(nèi)容均有一定的更新：①局限性間皮瘤與彌漫性間皮瘤有上皮樣間皮瘤、肉瘤樣間皮瘤（促結(jié)締組織增生型間皮瘤）及雙相型間皮瘤3個亞型，局限性間皮瘤的預(yù)后優(yōu)于彌漫性間皮瘤。② 分子遺傳學(xué)上，間皮瘤的體細(xì)胞突變負(fù)荷較低，不同病理學(xué)亞型間差異不顯著。全基因組分析發(fā)現(xiàn)，間皮瘤較常見的基因突變包括BAP1基因突變、NF2基因突變及TP53基因突變等。胚系突變的患者（如BAP1腫瘤易感綜合征）即使僅接觸少量的石棉也會增加患間皮瘤的風(fēng)險。程序性死亡［蛋白］配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）抗體在肉瘤樣間皮瘤中的表達(dá)高于上皮樣間皮瘤，而上皮樣間皮瘤具有更高的VSIR（VISTA）表達(dá)，可能是PD-L1/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抗體治療上皮樣間皮瘤效果欠佳的原因。CDKN2A純合子缺失在肉瘤樣亞型中接近100%，而在上皮樣間皮瘤和雙相型間皮瘤中為67%和83%。MTAP基因常與CDKN2A基因共缺失，可能對PRMT抑制劑敏感。③組織形態(tài)學(xué)上，上皮樣間皮瘤的瘤細(xì)胞可呈小細(xì)胞形態(tài)，但不建議使用“小細(xì)胞間皮瘤”一詞，以免與小細(xì)胞癌相混淆。新版分類認(rèn)為上皮樣間皮瘤中也可出現(xiàn)多形性特征（間變核、奇異核及多核瘤巨細(xì)胞），當(dāng)上皮樣間皮瘤含有多形性特征時，其預(yù)后與肉瘤樣間皮瘤相似，因此在診斷報告中需提及多形性特征。上皮樣間皮瘤出現(xiàn)致密的間質(zhì)時，需要與雙相型間皮瘤中的肉瘤樣成分相鑒別，少數(shù)病例可出現(xiàn)間質(zhì)黏液樣變。肉瘤樣間皮瘤新增了移形特征的描述，具有該特征的腫瘤細(xì)胞細(xì)長而飽滿，形態(tài)上介于上皮樣及肉瘤樣之間，呈片狀排列，細(xì)胞質(zhì)中等，核仁突出。這種形態(tài)的腫瘤細(xì)胞黏附性比上皮樣瘤細(xì)胞差，與肉瘤樣間皮瘤的瘤細(xì)胞相似，網(wǎng)狀染色可勾勒出單個腫瘤細(xì)胞。有研究［3］顯示，有移形特征的間質(zhì)瘤預(yù)后更差，因此在新版分類中具有移形特征的間皮瘤被歸為肉瘤樣間皮瘤。新版分類在小活檢標(biāo)本中新增了“促結(jié)締組織增生特征”的診斷術(shù)語。在切除標(biāo)本中（胸膜剝脫術(shù)/胸膜外全肺切除術(shù)），雙相型間皮瘤中肉瘤樣及上皮樣成分均不低于10%，但小活檢中只要出現(xiàn)肉瘤樣及上皮樣間皮瘤兩種成分，無論含量多少，均應(yīng)被診斷為雙相型間皮瘤，同時當(dāng)上皮樣間皮瘤中出現(xiàn)移形特征時，應(yīng)被診斷為雙相型間皮瘤。④ 新版分類中上皮樣間皮瘤推薦通過核分級計分以及有無壞死將上皮樣間皮瘤分為高級別和低級別。核分級計分為核異型計分與核分裂數(shù)計分總和。核異型以輕度、中度、重度分別記1、2、3分；核分裂數(shù)計分以≤1個/2 mm2、2～4個/2 mm2、≥5個/2 mm2分別記1、2、3分。低級別上皮樣間皮瘤為核分級Ⅰ級（核異型+核分裂數(shù)總分≤3分）和Ⅱ級（核異型+核分裂數(shù)總分4～5分）不伴有壞死，而高級別上皮樣間皮瘤為核分級Ⅱ級伴有壞死和核分級Ⅲ級（核異型計分+核分裂數(shù)計分總分6分）伴有或不伴有壞死。⑤ 免疫組織化學(xué)檢測對于間皮瘤的診斷及鑒別診斷尤其重要。上皮樣間皮瘤診斷仍強(qiáng)調(diào)需要至少兩種間皮標(biāo)志物及兩種腫瘤標(biāo)志物。新版分類中增加了兩種腫瘤標(biāo)志物Claudin-4和CD15（LeuM1）。免疫組織化學(xué)檢測BAP1和（或）MTAP的缺失表達(dá)和（或）FISH檢測CDKN2A純合子缺失，可以幫助鑒別良性間皮增生和間皮瘤。BAP1缺失在上皮樣間皮瘤中較為常見，MTAP缺失和CDKN2A純合子缺失在肉瘤樣間皮瘤中更為常見。值得注意的是，無論BAP1缺失還是MTAP缺失，僅能幫助鑒別良惡性間皮病變，而無法鑒別間皮瘤與其他惡性腫瘤。肉瘤樣間皮瘤與肉瘤樣癌的鑒別診斷方面，GATA3彌漫性陽性支持肉瘤樣間皮瘤的診斷。⑥ 間皮瘤的預(yù)后與組織學(xué)分型相關(guān)，與分子遺傳學(xué)表現(xiàn)也具有相關(guān)性。上皮樣間皮瘤中淋巴組織細(xì)胞特征及間質(zhì)黏液變性提示預(yù)后較好，而微乳頭、多形性、移形特征、橫紋肌形態(tài)或?qū)嶓w形態(tài)提示預(yù)后較差。有研究［4］顯示，預(yù)后差的基因包含較高的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、較低的間皮素mRNA表達(dá)、更高的Th2細(xì)胞信號、LATS2突變富集及CDKN2A純合子缺失等。

2 胸腺腫瘤分類

新版WHO胸腺腫瘤目錄（表2）的調(diào)整主要體現(xiàn)在以下幾個方面：①由于新版分類對于不同部位發(fā)生的同源性腫瘤進(jìn)行了合并，舊版分類的胸腺腫瘤中生殖細(xì)胞相關(guān)腫瘤、血液淋巴腫瘤、軟組織腫瘤、胸腺異位腫瘤、胸腺或縱隔轉(zhuǎn)移腫瘤被調(diào)整至新版分類中的縱隔生殖細(xì)胞腫瘤、縱隔血液淋巴腫瘤、胸部間葉腫瘤、甲狀腺和甲狀旁腺起源的異位腫瘤及轉(zhuǎn)移瘤章節(jié)中。② 刪除了舊版分類胸腺瘤中的微小胸腺瘤及硬化性胸腺瘤。③新版分類目錄中取消了混合性胸腺癌。

表2 2021版WHO胸腺腫瘤分類目錄Tab.2 2021 WHO classification of thymus tumours

2.1 上皮性腫瘤

2.1.1 胸腺瘤

胸腺瘤包含A型（包括不典型亞型）、AB型、B1型、B2型、B3型胸腺瘤、伴有淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤、化生型胸腺瘤及脂肪纖維腺瘤。胸腺瘤在新版分類中更新內(nèi)容如下：①胸腺瘤常采用Masaoka分期系統(tǒng)，新版分類中引入國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）推薦的TNM分期系統(tǒng)。由于Masaoka分期仍是目前最常用的胸腺瘤分期系統(tǒng)，故推薦在日常診斷中平行使用。② 刪除了舊版分類中的微小胸腺瘤（又譯為顯微鏡下胸腺瘤），微小胸腺瘤通常表現(xiàn)為多灶性＜1 mm的胸腺上皮增生，2004版WHO分類其ICD-O編碼為1（惡性潛能未定），2015版分類中其ICD-O編碼調(diào)整為0（良性腫瘤）。新版分類認(rèn)為由于無法確定微小胸腺瘤是腫瘤性病變，還是其他胸腺瘤的前驅(qū)性病變，故予以刪除。③刪除了舊版中的硬化性胸腺瘤，舊版分類中其被描述為一種具有普通胸腺瘤特征伴明顯間質(zhì)硬化的罕見胸腺瘤，新版分類認(rèn)為該腫瘤不是獨(dú)立的類型，故予以刪除。④ 胸腺瘤具有與胸腺癌截然不同的3種分子亞型（A型、AB型與B型），其中A型與AB型間存在一定的重疊。胸腺瘤中最常見的基因改變?yōu)镚TF2Ip.L424H錯義突變，該突變僅見于A、AB型胸腺瘤，并與重癥肌無力的發(fā)生及良好的預(yù)后具有相關(guān)性。HRAS基因突變也常見于A型及AB型胸腺瘤，NRAS和TP53突變則更常見于B2、B3型胸腺瘤及胸腺癌。FOXC1腫瘤抑制基因的6p25.2-p25.3基因缺失則可發(fā)生于所有亞型的胸腺瘤及胸腺癌。程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）抗體/PD-L1往往在胸腺瘤中高表達(dá)，但不能作為預(yù)測胸腺瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效的生物標(biāo)志物?；托叵倭隹删哂刑卣鞯腨AP1-MAML2融合基因，該融合基因的檢測可用于其鑒別診斷。

2.1.2 胸腺癌

胸腺癌在新版分類中更新內(nèi)容如下：①微結(jié)節(jié)型胸腺癌為胸腺鱗狀細(xì)胞癌的一個亞型，該亞型富于淋巴細(xì)胞的間質(zhì)，間質(zhì)中淋巴細(xì)胞為B淋巴細(xì)胞而非TDT陽性的T淋巴細(xì)胞。免疫組織化學(xué)檢測CD5、KIT（CD117）陽性可與伴有淋巴間質(zhì)的微結(jié)節(jié)型胸腺瘤相鑒別。② PAX8多克隆抗體免疫染色在75%的胸腺鱗狀細(xì)胞癌呈陽性，而PAX8單克隆抗體則往往為陰性。免疫組織化學(xué)檢測CD5、KIT（CD117）、MUC1及EZH2可用于胸腺瘤和胸腺癌的鑒別。PD-L1常在胸腺癌中表達(dá)，患者能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療中獲益。此外，有研究[5]顯示，11%的胸腺癌有KIT基因突變，并能從KIT靶向治療中獲益。③淋巴上皮瘤樣癌更名為淋巴上皮癌，免疫組織化學(xué)檢測PD-L1常呈陽性表達(dá)。④ NUT癌可同時累及肺及縱隔，無法鑒別其來源。約有87%的NUT癌NUT（C52B1）抗體免疫染色呈陽性，NUTM1基因重排可采用FISH、實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR）或二代測序（next generation sequencing，NGS）等方法予以分析。⑤ 透明細(xì)胞癌具有特征性的EWSR1-ATF1融合基因，該亞型組織學(xué)形態(tài)類似于涎腺腫瘤中的透明細(xì)胞癌。⑥ 新版分類將腺癌中乳頭狀腺癌、腺樣囊性癌樣腫瘤、黏液腺癌、腺癌非特指型列為獨(dú)立疾病類型，乳頭狀腺癌更名為低級別乳頭狀腺癌，黏液腺癌更名為腸型腺癌，腺樣囊性癌樣腫瘤更名為具有腺樣囊性癌樣特征的胸腺癌。⑦ 新版分類中刪除了肝樣癌，將腺鱗癌及胸腺癌非特指型列為獨(dú)立疾病類型。⑧ 由于混合性胸腺瘤（癌）在臨床上并不罕見，新版對于不同成分、比率的混合性胸腺瘤（癌）的報告模式有了更為細(xì)致的要求。

2.1.3 胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤

胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為低級別的典型類癌、中級別的不典型類癌、高級別的小細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌4類。所有類型的診斷標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化，但在新版分類中更新內(nèi)容如下：①胸腺與肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤具有許多相似性，首先兩者具有相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)；其次，多發(fā)性內(nèi)分泌瘤Ⅰ型患者是肺和胸腺典型類癌及不典型類癌發(fā)病的高危因素，吸煙并不增加類癌的發(fā)病風(fēng)險；隨著腫瘤從典型類癌、不典型類癌到小細(xì)胞癌/大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，腫瘤淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險逐漸升高。雖然有許多相似點(diǎn)，但兩者也有許多不同之處，如胸腺典型類癌和不典型類癌以男性發(fā)病為主，而肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤則以女性為主；不典型類癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌在胸腺中更為高發(fā)，而肺部則以典型類癌和小細(xì)胞癌為主；吸煙是肺部小細(xì)胞癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌發(fā)病的高危因素，但與胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌無相關(guān)性。② 在分子水平上，胸腺小細(xì)胞癌及大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌與肺部發(fā)生的同類腫瘤具有相似的分子特征。③當(dāng)腫瘤形態(tài)學(xué)似類癌，而核分裂數(shù)大于不典型類癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)（核分裂數(shù)＞10個/2 mm2），該腫瘤相當(dāng)于胰腺G3級神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，這類腫瘤在胸腺和肺部均可發(fā)生，但其在胸腺中更為常見。這類腫瘤在形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)和分子遺傳學(xué)上不同于大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，但按照目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍被歸為大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，在診斷該類型時需要在報告中標(biāo)注腫瘤具有類癌形態(tài)學(xué)特征但核分裂數(shù)較高，這與經(jīng)典的大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌有所不同。